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巨细胞病毒感染与肾移植 沈阳军区总医院 泌尿外科 刘龙 巨细胞病毒感染在肾移植患者感染性疾病中较为常见， 危害极大， 可诱发排斥反应并影 响患者的长期生存，越来越受到人们的重视。 什么是巨细胞病毒？ 巨细胞病毒首先由 Smith 从死婴的唾液腺和肾脏中分离出，以后研究发现它包括四部 分：长单一序列、 短单一序列、 终末重复序列、 反转重复序列。 目前共发现它有 225 个基因。 这些基因产物有辅助病毒侵入细胞、病毒复制、干扰免疫系统、逃避机体免疫监视等作用。 为什么注意 CMV 的防治？ 由于新型免疫药物的不断问世，排斥反应逐渐减少，而感染增加，尤其是 CMV 感染， CMV 感染是肾移植术后早期常见的并发症及主要的死亡原因之一。肾移植后活动性 CMV 感染率为 20~75% ，其中 10~30% 可发展为有临床症状的 CMV 病。 CMV 病治疗困难，尤其 是合并细菌及真菌感染时治疗棘手，需要辅助呼吸者达 90%，使 3 年存活率减少 30%。因 此，防治 CMV 的发生很重要。 肾移植后 CMV 的逃避机制 在正常情况下，机体可通过细胞免疫抑制 CMV 的复制。在 CMV 感染的细胞内，其基 因编码的蛋白在蛋白酶作用下被消化成多肽片段， 转运蛋白与之结合运送到内质网管腔， 在 管腔内与 HLA I 类分子的重链结合成复合体， 然后在浆膜表达。 特异性 CD8+ 细胞毒 T 淋巴 细胞（ CTL ）识别这一复合体，并通过 Fas 或穿孔素相关机制攻击感染细胞。 CMV 逃避上述免疫攻击的机制有下述几种： 1.在 CMV 复制早期，CMV 需要 pUL123/122 表达以控制转录，但 UL122 蛋白会通过上述机制被消化成为免疫识别的抗原。包壳蛋白 ppUL83 （ pp65）随病毒侵入细胞时一同进入，它能磷酸化 pUL122 防止其被消化。同时， pUS3 能与 HLA I 类分子结合时其不能表达。 2.在复制早期， ppUL83（ pp65）浓度下降， pUS3 功能被拮抗。  CMV  通过  pUS6  抑制转运蛋白的转运功能以及通过  pUS2、pUS11  将成熟的 HLA  复合体转运到胞浆被蛋白酶降解掉。以上结果降低了  HLA I  类分子的表达而逃避  CTL 的攻击。 HLA I  类分子的低表达会引发  NK  细胞的攻击。 已经阐明  CMV  逃避  NK  细胞攻击的机 制有：1.表达 gpUL18 ，它是一种 HLA I 类分子的类似物； 2.产生 gpUL40 ，它可以上调 HLA-E ， HLA-E 能与 NK 细胞的凝集素受体结合，提供正常信号阻止攻击。 其他机制有： 1.产生 IL-10 类似物，它可以阻止一些细胞因子合成从而抑制巨噬细胞的 抗原递呈功能； 2.表达一个 Fc 受体以逃避体液免疫； 3.促进人体补体控制蛋白降解结合在病 毒体上的补体。 为什么肾移植后 CMV 会大量复制 ？ 病毒复制会产生大量 CMV 相关抗原并引发特异性免疫， 免疫功能正常的机体能控制其复制，其中 CD8+CTL 是其最重要机制。但肾移植后 CMV 大量复制，并且速度很快，倍增时间大约为 1 天。 肾移植后 CMV 大量复制的原因主要有二个：第一是免疫抑制剂的应用会影响移植后 CMV 感染的进程。已经明确与 CMV 大量复制的相关因素有：较高 CSA 浓度、大剂量的骁 悉、应用 ATG 、 ALG 、 OKT3 等。第二是移植肾提供了 CMV 复制的理想场所。 CMV 复制 正常启动过程遵循下述过程： 即刻早期启动子激活， 从而控制即刻早期基因表达， 即刻早期 基因编码的产物是病毒复制所必需的转录因子，它的表达引发其他基因的复制。但 CMV 本 身缺乏激活早期基因启动子的转录因子，必须由宿主细胞提供，其中最重要的是 NFkB 和 cAMP 依赖转录因子， 宿主细胞仅仅在活化状态下表达上述因子。 由于处于机体免疫攻击下 的移植肾局部细胞因子浓度高，血管内皮细胞、上皮细胞、纤维细胞等均处于活化状态， CMV 于是在此大量复制。这就是为什么在同等免疫抑制情况下，移植患者较其他疾病中使 用免疫抑制剂的病人的 CMV 感染和 CMV 病发病率高的原因。总之， CMV 大量复制是机 体免疫抑制和宿主细胞活化共同的结果。 CMV 的发病机制： 肾移植后 CMV 感染对机体产生直接和间接两种作用。 直接作用表现为  CMV  病，往往发生在移植后  2-6 个月，具体表现为肝炎、肺炎、胃肠 炎或溃疡、视网膜炎、继发细菌真菌感染、排斥等。  CMV  病是由于  CMV  大量复制达到较 高的病