（优质医学）肿瘤转移的分子生物学.ppt

ICAM-1是由19号染色体基因编码的一种单链跨膜糖蛋白，属黏附分子免疫球蛋白超家族（IgSF）成员之一。具有5段细胞外免疫球蛋白样位点以及一个较短的胞质尾巴结构，其分子量为76000-114000KD，可随分布细胞种类的不同而有差异，这种差异主要由该分子的糖基化程度不同造成。 正常情况下，体内某些细胞，如非活化的血管内皮细胞、淋巴细胞、胸腺上皮细胞、成纤维细胞及甲状腺上皮细胞均有低水平的基础表达。 多种细胞因子如IL-1、IFN-?、TNF-?及内毒素等可上调其表达。 * ICAM-1在体内有两种形式： 一种为膜型，结构上分成胞外区、跨膜区、胞质区； 另一种是可溶型(sICAM-1)，存在于血循环中。 ICAM-1的天然配体为淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，CD11a/CD18)及巨噬细胞相关复合体(Mac-1，CD11b/CD18)，两者是整合素家族成员，分别表达在白细胞及吞噬细胞、大颗粒淋巴细胞表面。 有人报道ICAM-1亦是鼻病毒的受体分子。 * ICAM-1/LFA-1黏附途径是细胞间相互作用和传达信息的一个关键途径。生理状态下，这种黏附与T、B细胞的激活，抗原递呈细胞功能的调节及白细胞的移动、淋巴细胞再循环有关。 sICAM-1亦具有与LFA-1结合能力，并被认为是膜型ICAM-1的竞争抑制剂。一方面能发挥与膜型ICAM-1相似的信号刺激效应，另一方面能减弱淋巴细胞对表达膜型分子的靶细胞的黏附，在生理及病理过程中发挥效应。 具有淋巴结高转移力的胃癌细胞林可能是通过低表达ICAM-1，减弱了LFA-1介导的效应细胞的黏附，从而逃避免疫监视，利于转移。 * Yasuda等研究发现，开始阶段瘤细胞同时高表达ICAM-1及?1整合素，当后者与相应细胞外基质或特异性抗体结合后，瘤细胞对ICAM-1的表达显著下调，而培养基中sICAM-1的浓度明显升高。 进一步实验发现这一改变是因为?1整合素在完成与基质如纤维连结蛋白、层连蛋白、I型胶原结合后，通过酪氨酸激酶信号传导途径的介导阻止了瘤细胞对ICAM-1进一步表达。 该种酪氨酸激酶位于细胞质中，被称为非受体型局部黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK)，FAK在整合素参与下可自身磷酸化，所产生的磷酸化位点能与含SH2结构域(Src同源序列2，能专一地与磷酸酪氨酸的结构模块结合)的胞内蛋白结合，从而将由整合素促发的多种信号连接起来，在细胞黏附运动中发挥作用。由于肿瘤细胞表面ICAM-1表达的下降，从而逃避了淋巴细胞的黏附、杀伤。 * 由此推测，同一瘤细胞在迁移黏附的不同阶段，在周围组织不同细胞、基质接触刺激下表达不同黏附分子，并且相互调节，各司其职。 在某一阶段，肿瘤细胞高表达ICAM-1，通过ICAM-1/LFA-1与浸润淋巴细胞结合，从而随着淋巴细胞的迁移脱离母瘤进入血循环，并在穿越血管时免受伤害，易于在毛细血管内或淋巴窦滞留和坐床，形成转移灶。 当肿瘤细胞受到细胞外基质刺激时，又通过表达?1整合素等黏附分子与相应基质结合，激活酪氨酸激酶通路，进而改变基因的表达及其相应产物的修饰，使膜型ICAM-1的表达下降，而sICAM-1的分泌增加，并竞争性抑制ICAM-1/LFA-1途径，使淋巴细胞不能黏附于瘤细胞表面，中断了激活静止淋巴细胞所必需的信号，从而使瘤细胞避免了细胞毒效应。 随着肿瘤的生长，脱落于肿瘤细胞的sICAM-1不断进入周围组织和血液循环，形成一个保护肿瘤免遭机体免疫系统攻击的防御环境，最终导致病情恶化和不良预后。 * 总之，ICAM-1/sICAM-1是IgSF中的一员，在胃癌侵袭转移的不同阶段，癌细胞各有其相应的表达水平。目的在于介导与不同细胞、基质的黏附，最终使癌细胞逃避免疫监视，完成侵袭转移。 * 血管抑素及其抑瘤作用的研究进展 * 血管抑素(angiostatin)最初是从荷瘤小鼠血清及尿液中分离得到的一种蛋白质，分子量为38ku，它与纤溶酶原的一段内部片段一致，包括纤溶酶原连续5个Kringle结构中的前4个。体外试验表明，这种蛋白质具有抑制内皮细胞增殖活性。在体内，它能抑制包括小鼠Lewis肺癌在内的多种肿瘤的生长和转移。1994年，哈佛医学院的Folkman实验室在Cell杂志上报道了一种新的能够抑制血管生长的因子——Angiostati