线粒体基因组和癌症.pptVIP

线粒体基因组突变与癌症  线粒体基因组筒述 口线粒体是胞质细胞器,现大多数研究认为线粒 体是15亿年前由和原始真核细胞共生的好氧细 菌进化而来。 口线粒体是细胞物质氧化的主要场所和能量供给  线粒体基因组筒述 口遗传方式: 作为半自主细胞器,线粒体包含其自身特有的蛋 白质合成机制和自主复制的线粒体DNA( mtDNA)。 人的mDNA分子是 长16,569bp的双链闭环超螺旋 DNA,包括(重)链和L(轻)链。人类 mtDNA结 构表明,它编码13个电子传递链上的亚基,22个RNA 和2个rRNA。这些基因呈紧密排列,基因内没有内含 子,但有一个长1~2k的非编码区,称为控制 也叫取代环(D1op),含有转录及复制的调控信 mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白,缺少组蛋白的保护 而且线粒体内无DNA损伤修复系统,因些 mtDNA易 突变,并且突变容易得到保存。  线粒体基因组筒述 口复制模式 现行解释 mtDNA复制机制的模型主要有三种 1.其复制起始于OH(重链复制起点)在聚合酶γ的作 用下沿顺时针方向合成2/3长度的 mtDNA,再从OL (轻链复制起点)开始以逆时针方向完成 mtDNA的 复制(图B)。基于这个模型,会形成暂时的单链 mtDNA,而单链 mtdnA会更容易发生突变。 2双链从OH开始单向复制(图C)。 3.而对复制中间体的双向凝胶电泳实验则暗示可能存 在一个新的复制模型,其认为 mtDNA的复制是双向 的,并起始于一个较长的起始区域上的多个起始点 (图D)  线粒体基因组筒述 口致病原因: 口 mtDNA的结构和复制机制使之较nDNA有更高的 突变率。 口线粒体的遗传周期很短,导致在一个个体的生 命周期中,线粒体可以遗传几百甚至上千代, 在物种进化中发生的遗传漂变等效应,线粒体 基因组在一个个体生命周期中就可以完成 口不同的类型的细胞所包含的mDNA的拷贝数目 也不相同。不同的拷贝数可能会产生疾病。  线粒体基因组简述 6.5kb 图一 哺乳动物线粒体基因组和线粒体DNA复制模型( Bowmaker et al2003),A,哺乳功物线粒体基因组 可以码13条多肽和其翻译所需的各种RNA分了。图中用到的缩写如下:ND.NADH脱氢酵;cb,细 胞色素b;COY,细胞色素C氧化酶:A,ATP合院;PNA,rRNA基因。用单字母代码表示的22个 trnas基 因也标记出『最长非编吗区和取代环的边界。B,喃乳动物 mtDNA不对称复制模型,其认为两条链的 不间断合成是从时空上都不同的两个不同的复制起点0和0开始的,图中示意的是复制的一个中间态 其中前导链的合成已经超过了23的基因组,并且层盛HO进而启动了滞后链沿逆时针方向的合成。C, 双链从O1开始单向复制,OH决定了复制的起点和终点;图中折线的箭头所指方向即复制的延伸方到 D,由 Bowmaker等提出的新模型,双向复制启动下游的On并随后在O发生复制又抽获(复制叉由a 标记)。值得注意的是,当复制叉a被捕获后是难以从实验中区分棋型C和棋型D中的复制中间体的。  线粒体基因组筒述 口受精卵中的线粒体主要来自卵细胞,精子携带的入受精卵的线 粒体会被特异性的标记而降解,因而受精卵中来自卵细胞的 mDNA对表型起决定性作用,突变会沿母系连续积累,呈现母 系遗传的特点。一般哺乳动物细胞中含有成百上千个线粒体 而每个线粒体中含有多mDNA的拷贝。如果受精卵遗传到的是 既有致病的也有野生型的mDNA,那么受精卵就是一个含异质 mDNA的细胞。那么当这个含异质mDNA的细胞分裂分化成不 同的组织时,由于在分裂中mDNA的随机分配 代细胞携带 的异质的mDNA的数目、种类各不相同,亲代细胞也有较大差 因此,子代细胞发育成的不同组织其所含的致病的 mtDNa 的数目、比例和种类也会不同(图二左侧 代代相传,经 历一个遗传漂变的过程后,当致病的mDNA在某个特定组织中 积累到超过一个阈值时,呼吸容量降低,细胞功能失调。线粒 体种独特的遗传特点,使得致病的线粒体基因随着时间在特定 组织中积累增多,从而让线粒体疾病呈现出随着年龄的増加而 加重的病症。  线粒体基因组筒述 口线粒体的融合和分离 mDNA遗传漂变学说没有考虑线粒体自身融合和分裂的事实。 也就是说其实单个线粒体独自存在的时间很短,它很快会和临近 始终处于一尽持实的波动状态。线粒体的融合不仅有内外厦的融 合,而且有线粒体基质的融合,一般推断还应该有线粒体拟核的 互相混合,虽然目前只有拟核发生和分裂、mDNA重组等比较少 约实验结果支持这个观点。如果是这样,那么异质