抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 .ppt

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 目 录 一、概述 二、关于临床试验终点的一般性考虑 三、临床试验设计考虑 四、肿瘤测量数据采集 五、PFS分析示范表 一 、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较 终点 研究设计 优点 缺点 OS 需随机研究 盲法不是必须的 广为接受的临床获益直接衡量方法 易于测量 可精确测量 可能需要大型研究 易受交叉治疗和后续治疗的影响 包括非癌症死亡 症状终点 随机盲法研究 患者临床获益的直接感受 盲法通常难以进行 数据缺失和不完整情况较普遍 小变化的临床意义不清楚 多元分析 缺乏经过验证的测量工具 DFS 需随机研究 首选盲法研究 推荐进行盲态审查 与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标 非精确测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中 不同研究存在不同定义 二、关于临床试验终点的一般性考虑 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较 终点 研究设计 优点 缺点 ORR 可用单臂或随机研究 比较性研究中首选盲法 推荐进行盲态审查 可在单臂研究中评价 与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价 有效性归因于药物，而非疾病的自然进程 不是临床获益的直接测量 不是对药物活性的综合测量 受益仅局限于患者亚组 CR 可用于单臂或随机研究 比较性研究中首选盲法 推荐进行盲态审查 可在单臂研究中评价 持续完全缓解可表明临床获益 与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价 并非全部病例获益的直接测量 不是对药物活性的综合测量 受益仅局限于患者亚组 PFS（包括全部死亡病例），或TTP（进展之前发生死亡病例被“删失（censor- ed）”） 随机研究 首选盲法 推荐进行盲态审查 与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 包括对稳定疾病的测定 不受交叉治疗和后续治疗的影响 通常基于客观、定量评估 不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标 非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中 在不同研究中存在不同定义 需频繁进行影像学和其他评估 包括各治疗组之间评估的时间平衡。 二、关于临床试验终点的一般性考虑（一）总生存期 总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT)计算。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。在终点评估时不会出现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点。 生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。 二、关于临床试验终点的一般性考虑（二）基于肿瘤测量的临床试验终点 包括无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和治疗失败时间（TTF）。 一般需要设置盲态的独立终点审查委员会审查该终点指标。如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。 （二）基于肿瘤测量的临床试验终点　　　1.无病生存期 无病生存期(DFS)通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。目前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。 无病生存期的定义可能比较复杂，尤其是当死亡发生