抗结核药物肝毒性的研究进展 文献阅读报告 .pptVIP

Ｎ－乙酰转移酶２ * 丙氨酸转氨酶，总胆红素，谷酰转肽酶，碱性磷酸酶 * 国际标准化比值，2.0-2.5 * 抗结核药物肝毒性的研究进展 ——文献阅读报告 意义 文献综述 结论 参考文献 意义 结核病是目前全球性的公共卫生问题。我国结核病临床治疗中使用的抗结核药物均能引起不同程度的不良反应，直接影响结核病的防治。 深入研究抗结核药物诱导的肝毒性（ATDH）的作用机制、危险因素、临床判断、防治措施，对防治抗结核药物的肝毒性作用、促进其在临床的安全应用有重要意义。 意义 机制 文献综述 危险因素 结论 诊断 参考文献 防治 一、抗结核药物肝毒性的机制 抗结核药物引起肝损害的原因尚不完全明确，可能与代谢产物的直接损害、免疫介导反应影响肝细胞及胆管上皮细胞或肝血管有关。 异烟肼（INH）肝毒性机制 INH 单乙酰肼（MAH） + 双乙酰肼（无毒） + 次要代谢产物 NAT-2 乙酰化 肝脏 90%的药物乙酰化 清除MAH迅速 转氨酶升高11% 67%的药物乙酰化 积累更多的MAH 转氨酶升高26% 利福平（RIF）肝毒性机制 例1：用ＲＩＦ联合米诺环素治疗布鲁菌病患者的研究发现，约５％的患者转氨酶增加至少250ＩＵ／Ｌ。 例2：ＲＩＦ可干扰ＩＮＨ 代谢，ＩＮＨ与ＲＩＦ合用导致肝损害的发生率约２.55％，比单用或与其他药合用都高。 吡嗪酰胺（PZA）肝毒性机制 ＰＺＡ比其他任何抗结核药物半衰期长，约１０ｈ，在原发肝损害的患者可达１５ｈ。 在大鼠实验中，ＰＺＡ可改变烟乙酰脱氢酶水平，导致自由基的产生，还可诱发过敏反应、嗜酸粒细胞浸润、肝损伤或肉芽肿性肝炎。 氟喹诺酮类药物肝毒性机制 氟喹诺酮作为一类新型抗结核药物正处于研究中，曲伐沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、加替沙星在临床上显著的肝毒性均有报道。 目前认为氟喹诺酮的肝毒性是一种过敏性反应，常表现为嗜酸粒细胞增多。 二、抗结核药物肝毒性的危险因素 三、抗结核药物肝毒性的临床诊断 美国公共卫生署（ＵＳＰＨＳ）研究发现约６０％的肝损伤发生在治疗的前３个月，８０％发生在前６个月，因此早期发现和干预可防止严重不良反应甚至死亡的发生。 药源性肝损害目前仍无准确的诊断标准，就现有标准分析归纳如下： （１）有明确用药史及与该药物相符的潜伏期，所用药物有相关的肝损害报道。 （２）临床常见乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、呕吐、腹胀和腹泻，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，显性黄疸、尿色变深、陶土色大便是病情恶化的表现，凝血异常、低蛋白血症、低血糖表示已危及生命。 （３）肝功检测异常，主要包括ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、直接胆红素、ＧＧＴ、ＡＬＰ等异常。需注意的是转氨酶升高受一些药物影响。 （４）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。 （５）停药后症状显著改善、肝功能明显恢复。 （６）药物激发实验（＋）。 （７）肝组织活检示肝小叶内细胞肿胀、气球样，肝细胞及毛细胆管胆汁淤积，肝小叶点灶状坏死，汇管区混合性炎性细胞浸润，可见嗜酸粒细胞浸润。然而，此诊断标准尚未被广泛采用。 四、抗结核药物肝毒性的防治 预防 临床上服用抗结核药物应加强肝功能检测，尤其是高危人群，在使用抗结核药物之前，肝功能及肝炎病毒检测应作为常规项目，以提高肝损害的早期发现率，便于早期干预。 疾病控制中心认为凡服用ＩＮＨ、ＰＺＡ 的患者应每２周进行一次评估。也有专家建议，年龄＞３５岁予ＩＮＨ或ＩＮＨ和ＲＩＦ同时治疗者，应每１-２个月或在１、３、６、９个月时进行检测；对严重肝病患者，应定期监测凝血酶原时间和ＩＮＲ来评估肝脏合成功能。 治疗 停药指征： 1）对无肝损害症状者，即使血清转氨酶升高也无需停止抗结核药物治疗， 2）而当出现以下三种情况时，则应立即停药： a.转氨酶高于正常值５倍； b.转氨酶超出正常范围同时伴有肝炎症状； c. 血清胆红素超出正常范围。 3）如出现肝损害迹象（黄疸、全身乏力、恶心和呕吐），均应检查肝功能。必要时中断治疗，待