生物大分的子结构与功能.pptVIP

第十一章基因与疾病 DNA结构改变导致分子病发生的基本原理 在自然界有许多因素可以引起DNA结构的改变,虽 然细胞内具有修复DNA损伤的功能,但并非所有的损伤 都能被修复。一些未能修复的损伤有可能形成DNA的突 变 突变是一种遗传状态,是可以通过复制而遗传的 DNA结构的永久性改变。 突变如果发生在结构基因中,将使基因编码的蛋白 质发生结构改变,失去原有功能,导致分子病的发生。 第一节基因结构异常的分子机制 、DNA一级结构变异的分子机制 DNA一级结构改变的主要原因 引起DNA一级结构改变的原因主要有两类: 一类是复制时碱基的偶然性错配,由此引起的突变称 为自发性突变( spontaneous mutation)。这种突变频 率极低,约为109,即每合成109核苷酸可能会有一次碱 基与模板不相配的错误 另一类是体内代谢过程中产生的自由基由某些环境因 素引起的DNA一级结构改变,由此引起的突变称为诱发突 变( induced mutagenesis)。 能引起突变的理化因素或物质称为诱变剂 ( mutagen),主要有以下一些类型: 自、碱基和核苷酸类似物,如5-氟尿嘧啶(5Fu) 6-巯基嘌呤(6-MP)等。 2、烷化剂,如氮芥、环磷酰胺。 3、抗生素类,如放线菌素D、丝裂霉素、博来霉素 等。 、染色剂,如吖啶黄、二氨基吖啶等。 5、亚硝酸盐。 6、电离辐射和紫外线照射。 1、碱基类似物诱发突变 碱基和核苷酸类似物,如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、6-巯基 嘌呤(6-MP),能取代正常的碱基而掺入到DNA当中去, 并通过互变异构引起复制错误,或掺入到RNA影响RNA的 转录和翻译。 2、烷化剂引起染色体损伤 烷化剂,如氮芥和环磷酰胺的分子有一个或多个活性烷 基,可使DNA分子中的鸟嘌呤N烷化后除去,留下缺失碱基 后的空隙。 3、抗生素类,使DNA失去模板作用 抗生素类,如放线菌素D、丝裂霉素和博来霉素能与 DNA上脱氧鸟苷形成复合物,使DNA失去模板作用,抑制 DNA聚合酶。 4、染色剂与双螺旋结合,引起DNA变构 染色剂,如吖啶黄和二氨基吖啶,通过与双螺旋结合 引起DNA变构,并激活修复性核酸内切酶,影响DNA复 制和转录 5、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团 亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱 基上氨基基团,使DNA上碱基脱氨,则C、A、G变成U H(次黄嘌呤)、Ⅹ(黄嘌呤),导致复制转录中碱基配 对错误 6、电离辐射和紫外线照射 电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二 聚化,尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成TT交联,阻碍复制 与转录 二、突变类型及其遗传效应 突变类型 根据DNA分子的改变,突变可以分为四类 1、点突变DNA大分子一个碱基的变异,又可以分为转换 和颠换两种,嘌呤取代嘌呤,嘧啶取代嘧啶称为转换 ( transition),有4种转换形式,即A→G、G→A、T→C、 ℃→T。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为颠换 ( transversion),有8种颠换形式。 2、缺失一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 3、插入一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸链 插入DNA大分子中间。 4、倒位DNA链内重组,使其中一段方向反置 1、遗传密码的改变 从DNA碱基序列改变多少可以分成单点突变和多点突变 从对阅读框的影响来看,如果插入或缺失1个或2个碱基,可 以改变阅读框架,这种突变往往是致死的。如果缺失或插入3个碱 基,则阅读框架不变,其产物常常有活性或有部分活性。 丛对遗传信息改变来看,点突变中碱基替代突变可以分成同 义突变、错义突变和无义突变。 (1)同义突变( same sense mutation)是指没有改变产物 氨基酸序列的密码子变化,不影响蛋白质表型。 (2)错义突变( missense mutation)则引起了产物氨基酸 序列的改变 (3)无义突变( nonsense mutation)是指某个碱基改变使 代表某种氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子。无义突 变还可以由移框突变、插入突变和缺失突变造成 2、对mRNA剪接的影响 如果点突变发生在内含子的剪接位点,可以产生两种影响 (1)使原有的剪接位点消失; (2)产生新的剪接位点。 无论是哪一种形式,都可以导致mRNA的错误剪接,产生异 常的mRNA。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失,片断缺 失均有可能造成剪接位点的缺失 3、蛋白质肽链中的片断缺失 (1)无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断 缺失,致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。 (2)移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变, 而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后, 在结构基因中往往出现多个终止密码子