[药学]第一章 工艺路线的设计、选择和改革和中试放大.ppt

化学制药工艺学;化学制药工艺学第一章 工艺路;主要内容第一节 工艺路线的设计;第一节 工艺路线的设计方法概述;工艺路线设计与选择的研究对象：;概 述理想的药物工艺路线1）;概 述药物生产工艺路线设计与;概 述药物合成工艺属于有机合;与此相应，合成路线的设计策略也;第一节 工艺路线的设计一、药物;意义：1）具有生物活性和医疗价;二、药物结构的剖析 在设;共同化学结构特点为2位芳香基取;（2）研究分子中各部分的结合情;化学结构测定资料对设计工艺路线;三、药物工艺路线设计方法1、追;药物分子中具有C—N、C—S、;例1.抗疟药乙胺嘧啶的合成;无标题;丙酰基-对氯苯乙腈(1-6)可;对氯苯乙腈的氰基：可以通过卤素;值得指出的是应用倒推设计工艺路;A：按虚线a考虑C-O键可通过;后者分子中有拆健部位为C—N键;B：若先按虚线b考虑C—N键的;小结：益康唑及其中间体分子的装;再剖析(11)它是一个第二醇；;对氯苄基氯可由对氯甲苯经氯化制;倒推法也适合于分子具有C ≡C;2、类型反应法对于新药的合成往;例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代;这条工艺路线的合成步骤虽然较长;线路1：文献报道用邻氯苯甲酸乙;线路2：参考四氯化碳与苯通过F;邻氯苯基三氯甲烷是由邻氯甲苯在;路线3：应用类型反应方法又设计;3、模拟类推法 模拟类推法—;盐酸黄连素与巴马汀[它是延胡索;这个方法它采用3，4-二甲氧基;参照巴马汀的合成方法，设计并试;按这一路线制得的盐酸黄连素的理;4.逐步综合法定义—对于具有较;1）基本骨架的构成A.对于芳香;由于饱和烃较不活泼，故需考虑基;生成碳—碳键的反应并不太多，大;无标题;例如：维生素A是具有20个碳原;特例：分子对称法分子对称法——;无标题;例2.骨骼肌松弛药肌安松;2）功能基的形成、转换、保护功;邻位效应 邻位效应——主要指;在药物工艺路线设计中可利用邻位;例2：安妥明(1-50)的合成;根据苯氧异丁酸(1-51)的分;b.功能基的活化 在药物工艺;例如，氨基化合物进行乙酰化反应;在选择酰化剂时，自然应考虑酰化;b-2 亲核取代反应 对这类反;其一：是为了增强苯环上氯原子的;其二：是在合成间氯苯胺法合成(;b-3 α-碳原子上氢的反应活;例如：在甲氧苄??嘧啶(TMP);又如：在氯霉素合成中，对硝基-;b-4 催化剂。在许多反应中应;b-5 改变反应条件 有些功;对于高沸点和热稳定性的物料，可;新工艺：以氯气代替溴水，第一步;例2，抗疟药磷酸氯喹的侧链二乙;c.功能基的保护 在构成基本骨;无标题;d.多个功能基的引入 药物分;e.功能基的转化 在药物合成;氨基的转化 在药物的合成和中;因此，在药物工艺路线设计中遇到;羧基的转化 由羧基可转化成羧;卤素的转化 有机化合物分子中;氯甲基的转化 (-CH2Cl;练习：用倒推法分析盐酸利多卡因;第二节 立体化学控制与不对称;概述药物手性对映体有四种情况：;概述分子中具有手征性中心的药物;因此，在手征性药物工艺路线设计;(一）.外消旋体的一般性质1、;3、外消旋固体溶液 在某些情;（二）.外消旋体的拆分1.形成;例如，(±)-1-对硝基苯基-;无标题;光学活性拆分剂的种类由于消旋体;光学拆分剂的选择依据：①拆分剂;2.诱导结晶拆分法1）原理：溶;3) 适用：仅用消旋混合物的拆;5）要求：当消旋体的两个单旋体;①测定熔点并绘制熔点曲线 消;②测定溶解度并绘制溶解度曲线 ;区分方法：加入纯的对映体， ;二、不对称转化定义：指光学不稳;无标题;苯并喹嗪(Ⅵ)分子中有两个手征;三、不对称诱导具有一定空间构型;克拉姆经验规则：羰基位于较小基;2. 利用反应物本身刚体结构的;四. 不对称合成不对称合成——;一个成功的不对称合成的标准: ;不对称合成的基本类型有：(1);(1) 利用手征性试剂 前;(2)利用微生物的手征性合成 ;化学方法;微生物法：用酵母进行不对称还原;(3)利用手征性催化剂 20;ee% up to 99%Ma;金属配合物催化剂优点：催化活性;第三节 工艺路线的评价与选择;一、原辅材料的供应 选择工艺;二、合成步骤、操作方法与收率路;无标题;三、单元反应的次序安排经济原则;顺序问题：例如: 从对-硝基苯;但若采用B法，即先还原后酯化的;四、技术条件与设备要求高温、高;思考题：1、化学制药工艺学的定;第四节 工艺路线的选择与新反应;工艺研究设计新工艺，改革不合理;新工艺：第一步中，用五氧化二钒;例二 维生素B6 (又称盐酸吡;二、新的合成技术1、新合成方法;2、新催化技术：配位催化、相转;三、新的分离技术1、膜分离技术;四、相转移催化反应1、定义：在;2、相转移催化剂（1）鎓盐类化;催化反应历程PTC为高亲脂性时;特点：?分子量比较大的鎓