2018多囊卵巢综合症课件.ppt

PCOS 的胰岛素抵抗 ? (4) 青春期患者常 先 表现为 IR 及高胰岛素血症， 后 表现 有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即 IR 与生殖 功能障碍在时间上存在先后次序。 近 20 年来，大量研究证实 PCOS 的 IR 为中等程度 IR ，胰 岛素介导葡萄糖摄取的效能下降 35% ～ 40% 31 IR 的发生机制 ? PCOS 患者 IR 机理十分复杂，可能涉及胰岛素调节葡萄 糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个 器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。 ? 目前认为 PCOSIR 的主要原因是胰岛素受体后信号传导 障碍 32 胰岛 ? 细胞功能失调 ? 主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反 应浓度均明显高于相应的对照组。 ? 在与 NGT 伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖耐量试 验后发现，急性胰岛素分泌反应 (AIRg) 明显低于相应正 常妇女， 即 PCOS 患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并 未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度， 其 ? 细胞产生胰岛素反应也迟钝。 33 肝脏 IR ? 表现为 HGP 合成增加和胰岛素代谢清除下降，这与 PCOS 患者是否肥胖有关，不肥胖患者无此异常。 ? HGP 增加可加快机体 IR 状态下对血糖调节的失代偿， 导致高血糖发生及 2 型糖尿病。 ? 肝脏对胰岛素代谢清除下降是肥胖加重 PCOS 的 IR 和高 胰岛素血症机理之一 34 外周组织 IR ? 主要与肌肉、 脂肪等组织内胰岛素受体后的磷酸化异常， 使胰岛素信号传递途径缺陷有关。 ? 磷酰胺酸分析发现，约 50%PCOS 患者皮肤的脂肪细胞上 胰岛素受体的基础磷酸化作用增加，而胰岛素介导的受 体进一步磷酸化作用减弱。前者与受体上丝氨酸残基的 已磷酸化数量增多有关，而后者与受体上胰岛素介导的 酪氨酸残基的可磷酸化数量减少有关。 35 36 外周组织 IR ? 实验证实，胰岛素受体 丝氨酸 磷酸化数量 增加 是细胞 内胰岛素信号传递的终止信息。 约 30%PCOS 的 IR 患者胰岛素受体的基础磷酸化作用及 胰岛素介导受体的进一步磷酸化作用均正常，这些患 者的 IR 可能与随后的信号传递缺陷有关 ? PCOS 患者脂肪细胞膜上 GLUT4 数量 下降 ， 这是一种 原发因素，还是继发于受体后信号传递障碍尚不清楚 37 外周组织 IR ? 胰岛素受体 丝氨酸 磷酸化 增加 而 酪氨酸 磷酸化 下 降 ，是 PCOS 外周组织 IR 的主要特征 ? 胰岛素与 IGF1 的受体有同源性 , 高浓度的胰岛素可 占有 IGF1 受体 , 作用于卵泡膜细胞 , 产生 IGF1 相应 的效应 , 促进雄烯二酮和睾酮合成 ? 垂体邻进部位有胰岛素受体 , 或者同时存在的高 IGF-1 血症可促进 LH 刺激的卵泡膜细胞增生 , 导致 雄激素过多和卵泡过早闭锁 38 雄激素作用 ? 雄激素对 IR 影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周 组织降解有抑制作用，还表现在人为使用雄激素使胰 岛素介导葡萄糖摄取下降 1/3 ，药物及手术治疗 PCOS 的雄激素过多，可改善高胰岛素血症及 IR 。 ? 有关 PCOS 的 IR 与雄激素过多之间的关系尚未阐明，但 两者之间很可能是互为因果关系。不过，雄激素诱导 的 IR 较为轻微 39 IR 对 PCOS 患者生殖功能障碍的影响 ? ( 一 ) 高胰岛素血症引起雄激素过多 ? 1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接 作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。 这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素 P450C17 酶 活性增加，加速细胞内孕酮转化为17α羟孕酮及17α羟 孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，细胞色素 P450 C17 活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有 关。 ? 高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作 用，这表明 PCOS 卵巢内细胞色素 P450C17 酶失调是 PCOS 患者固有缺陷。 40 IR 对 PCOS 患者生殖功能障碍的影响 ? 2. 间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不 协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。 ? PCOS 患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素 (LH) 脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致 认识。 ? 临床上促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a) 降调节垂 体 LH 释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢 的雄激素过多，这表明 LH 对于 PCOS 患者胰岛素介导 卵巢雄激素过多仍起决定性作用。 41 IR 对 PCOS 患者生殖功能障碍的影响 ? 3. 生物利用度升高：高胰岛素血症 抑制 肝脏合成性激素 结合球蛋白 (SHBG) ，导致游离性激素水平升高，使机 体