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日本抗冠心病心绞痛药物的临床研究指导原则简介 审评一部? 临床研究小组 临床试验的地位是新药研究开发的最终阶段，通过临床试验可以确定新药对人体是否有效、安全，是否批准其上市，临床试验应充分满足科学和伦理学的合理性。为明确用于注册申请临床试验的评价指标和方法，2004年9月，日本厚生劳动省组织由专家组成的研究班，撰写和发表了关于临床试验通用的基本原则，并涉及到针对不同适应症的药物临床研究指导原则。本指导原则是其中之一，现介绍其主要内容，旨在供注册申请人、临床试验实施者、评价者参考。??? 抗冠心病心绞痛临床试验的目的是客观评价药品对于群体患者的有效性和安全性，确认临床应用的价值。?? 临床上冠心病心绞痛根据其发作情况、状态、经过等可有不同的疾病分类，本指导原则把心绞痛分为稳定劳累性心绞痛、变异性心绞痛、不稳定性心绞痛三类。并提供了稳定劳累性心绞痛、变异性心绞痛、不稳定性心绞痛的诊断标准。一、?临床试验前的要求??? 对于临床试验前必须具备如下研究资料：1、?基础研究资料：试验药物的起源和发现的过程、国外使用情况。2、?物理化学资料：试验药物的化学结构，物理化学性质、药物的稳定性。3、?非临床试验资料：一般毒性试验、特殊毒性试验及其它毒性试验；有效性试验；次要药理学试验及安全性药理试验；其它药理试验；动物药代动力学试验。二、?临床试验要求??? 基于临床前的研究资料，试验药物仅限于在人体容许的安全性范围内对预期的有效性进行临床试验。?? 用于注册申请的试验药物临床试验需遵守《临床试验一般原则》、《医药品临床试验实施的基本准则》（GCP），进行临床药理试验、探索性试验、剂量-效应试验、验证性试验等。应采用客观性指标从有效性评价和安全性评价两方面进行。特别是，在任何阶段试验过程中，如果产生安全性或有效性的疑问，包括非临床试验阶段，都应对前段的结果重新进行再次的研究。（一）Ⅰ期临床试验要求（临床药理学试验）1、目的?? Ⅰ期（临床药理学试验），是基于非临床试验结果，首次将试验药物用于人体的阶段，主要目的是收集该试验药物用于人体的安全性情况，同时，其目的也包括国外数据的重现性和人种差异研究。2、试验负责人和实施的医疗机构?? 需要临床药理学专业医生和对于抗冠心病心绞痛药物具有充分实际工作经验的专业医生共同承担。试验实施应在具备必须医疗器械以及体制完备的医疗机构。3、受试者??? 原则上以健康成人男子志愿者为对象。4、试验方法??? 原则上，受试者应住院或处于准备住院的状态，根据单次给药试验和反复给药试验，进行药理作用研究、药代动力学试验、不良事件及耐受性的研究。一般认为抗冠心病心绞痛药物对健康者也有药理作用，因此，有时评价药理作用也是目的之一，此时，有必要以安慰剂对照，采用随机双盲试验设计，进行比较性试验，能够获得更准确的信息。此外，为确保受试者的安全性，应在试验实施计划书中明确说明试验中止标准。（1）给药量??? 根据非临床试验结果推算安全性最低用量（例如：以敏感度最高的动物长期毒性试验无毒剂量的1/60），从单次给药开始 ，一边确定安全性，一边逐渐递增进行单次给药试验。然后考虑将来预期的用法、用量，以至少使血药浓度达到稳态为目的进行多次给药试验（又称连续给药试验）。一般多次给药试验为1周左右，特殊情况下长期给药也是必要的。（2）观察项目?? 应以恰当的观察时点，详细地研究自觉症状、体征、检查项目有无异常等。要尤其特别注意观察临床试验前结果所显现的毒性靶器官。??? 早期单次给药的药物代谢动力学的各项指标研究结果，使剂量递增和多次给药计划变得容易。多次给药时药物的血药浓度的测定，其作用是为了解试验药物的药物代谢动力学的特性。详细观察心率、血压、心电图、心脏超声图以及其他循环动态的各项指标，与临床试验前结果相对照，以明确试验药物的药理学特性。5、评价??? 从Ⅰ期临床试验进入Ⅱ期临床试验时，需在考虑疾病特点的基础上，恰当地设计试验药物多次给药的用法用量，尽可能发现不良反应以及临床检查异常值的变动的种类和程度、获得药代动力学等研究资料。在出现临床前试验结果与Ⅰ期临床试验结果差异大的情况下，必须重新进行非临床试验。（二）对于稳定型劳累性冠心病心绞痛的抗冠心病心绞痛药物的有效性评价方法??? 对于稳定型劳累性冠心病心绞痛患者，以观察运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时间）改善效果、观察抗心肌缺血疗效结果，作为主要评价指标进行有效性评价。此外，心绞痛发作次数、发作情况以及相关联的包括QOL的生活习惯变化、即效性硝酸类药物使用量变化的研究，也可以作为次要评价指标。??? 试验方法应以随机双盲法，确定用量，与对照药进行比较性试验。特别是为了显现试验药物的有效性和安全性，应更进一步研究恰当的试验