残留溶剂方法开发流程1027.doc

目录 TOC \o 1-3 \h \u 4173 1. 适用范围 2 32425 2. 起草依据 2 12812 3. 内容 2 20464 3.1残留溶剂分析方法开发时间 2 29644 3.2确定待测有机溶剂? ???? 2 24209 3.3检测器的选择及相关参数优化 ???? 3 28259 3.3.1 检测器的选择 3 5377 3.3.2 FID参数优化 3 2972 3.3.3 ECD参数优化 4 25178 3.4供试品及对照品溶液溶剂的选择? ??? 4 163 3.5供试品溶液和对照品溶液浓度的确定? 4 1965 3.6进样方式的选择及优化 4 12431 3.7 色谱柱的选择及相关参数优化? ????? 5 4312 3.7.1 色谱柱的选择 5 24674 3.7.2 载气流量与内径的选择 6 23814 3.7.3 柱长的选择 6 12289 3.7.4 液膜厚度的选择 6 31819 3.7.5 柱温的选择和优化 6 10221 3.8 分析方法的确认 7 4853 3.8.1 系统适用性试验 7 27077 3.8.2 专属性 7 14471 3.8.3 准确度 8 16860 3.8.4 小结 8 适用范围 本流程适用于采用气相色谱法测定残留溶剂的方法开发。 起草依据 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则（2005.03） ICH Q3C（R5）残留溶剂指导原则 USP通则467残留溶剂 中国药典2015版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则 中国药典2015版四部0521气相色谱法 内容 3.1残留溶剂分析方法开发时间 残留溶剂分析方法一般应在实验室中放之前基本确定。分析方法开发工作不宜过早开展，工艺涉及的溶剂种类无法基本确定，溶剂种类变化过多会造成工作重复，浪费资源；故建议最好在工艺基本成熟，涉及溶剂种类变化不大时开始该项工作，并结合工艺需求优化方法。 3.2确定溶剂种类务必与合成确定待测有机溶剂?了解待测物的性质，如：沸点、溶解性怎么样、、、才能开好头。 ???? 溶剂种类务必与合成确定 了解待测物的性质，如：沸点、溶解性怎么样、、、才能开好头。 根据制备工艺确定待测有机溶剂的范围。通常应对制备工艺过程中使用的溶剂和重结晶溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。 起始物料本身也可能带有残留溶剂，这些溶剂也有可能残留到最终的药品中，这也是必须要考虑的方面。还需要考虑工艺中大量使用的溶剂本身混有的少量有机杂质，比如工艺中涉及甲醇、、正己烷及丙酮等可能引入苯，相应的分析方法也应具备需要研究，不一定列入质量标准。另外，还应考虑起始物料、中间体、溶剂、试剂及最终产品可能发生降解，产生的碎片物质也可能是某种溶剂，或者是具有挥发性的有机小分子。 需要研究，不一定列入质量标准 综上所述，需要考虑的已不仅是溶剂了，还包括任何来源的有机杂质、降解物质，它们与残留溶剂一样，具有挥发性，一般适用于气相色谱法检验。 3.3检测器的选择及相关参数优化 ???? 3.3.1 检测器的选择 常用的离子火焰化检测器（FID）对碳氢化合物相应良好，适合检测大多数药物，对杂环化合物、甲醛、甲酸、水等无响应或响应较小；氮磷检测器（NPD）对含氮、磷元素的化合物灵敏度高；电子捕获检测器（ECD）适合于含卤素的化合物；质谱检测器（MS）能给出供试品中某个成分相应的结构信息，可用于结构确证。 本实验室配置了FID及ECD两种检测器，结合实际情况，本流程仅说明与其相关的参数优化。 ECD检测器温度一般250～350℃（至少高于柱温25℃）。尾吹气一般使用氮气或氩气-甲烷，不可使用氢气或氦气。 3.3.2 FID参数优化 在使用FID时，检测器温度一般应高于柱温，并不得低于150℃无法点火。，以免水汽凝结，通常为250～350℃。 无法点火。 载气的选择影响灵敏度，气体的分子量越高，灵敏度越高（如氮气比氦气灵敏度稍高）。 增加氢气流量，灵敏度会上升到一个值，然后开始下降。一般设置30目前基本设置为30～60mL/min，低于20mL/min可能会点火失败。实际值应由特定分析操作决定。 目前基本设置为30 增加空气流量，灵敏度上升，然后稳定。应尽量选择稳定开始的流量，以节约空气。一般设置为200～600目前设置为300mL/min。 目前设置为300 “柱流量与尾吹气加和”推荐流量范围：20～目前设置2230mL/min。流量过高，可能会熄火。 目前设置22 特别说明：检测器的温度应至少高于柱温20～30℃，同时应兼顾样品的热稳定性。 3.3.3 ECD参数优化 3.4供试品及对照品溶液溶剂的选择? ??? ?水中不含有机溶剂，