基因毒性杂杂质控制.ppt

基因毒性杂质的控制 目录 一、基因毒性杂质的相关概念 -什么是基因毒性杂质 ——基因毒性杂质的风险 可接受风险的摄入量(TTC) TTC值的风险评估 有实验依据的TTC值的确认 无实验依据的TTC值的确认 含有多个基因毒性杂质的评估 药学评估 毒理学评估 风险评估流程 TTC值的应用 什么是基因毒性杂质? 对于基因毒性杂质的定义主要是指:在以DNA反应 物质为主要研究对象的体内/体外试验中,如果发现 它们对DNA有潜在的破坏性,那可称之为基因毒性 对没有进行体内实验的情况下,也可以根据关联系 做一些相关的体外实验去评估该物质在体内的毒性 如果没有关联评的,体外基因毒性物质经常被考 GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006) GUIDELINE N) 基因毒性杂质的风险 今按照目前的法规来说,(体内)基因毒性物 质在任何摄入量水平上对DMA都有潜在的破坏 性,这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此, 对于基因毒性致癌物,不能说“不存在明显 的阀值,或是任何的摄入水平都具有致癌的 风险 可接受风险的摄入量 对于那些可以与DMA进行反应的化合物,由于在较低的剂量 时机体保护机制可以有效的运行,按照摄入量由高到低所造 成的影响进行线性推断是很困难的。目前,对于一个给定诱 变剂,我们很难从实验方面证明它的基因毒性存在一个阀值 特别是对某些化合物,它们可以与非DNA靶点进行反应,或 一些潜在的突变剂,在与关键靶位结合之前就迅速失去了毒 性。由于缺乏支持基因毒性阀值存在的有力证据,而使得我 们很难界定一个安全的服用量 令所以有必要采取一个新观点:确定一个可接受其风险的摄入 量 可接受风险的摄入量 令可接受其风险的摄入量一般通用的被定义为 Threshold of Toxicological Concern(TTC)。具 体含义为:一个“1.5ug/day”的TTC值,即相当于 每天摄入1.5ug的基因毒性杂质,被认为对于大多数 药品来说是可以接受的风险(一生中致癌的风险 于100000分之1)。按照这个阀值,可以根据预期的 每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平 在特定的条件下一些基因毒性杂质也可以有较高的 如接触时间比较短等,这个需要根据实际情 况再进行推算。 今必须要强调的是TTC是一个风险管理工具,它 使用的是概率方法,意思为:假如有一个基 因毒性杂质,并且我们对它的毒性大小不太 了解,如果它的每日摄入量低于TTC值,那么 它的致癌的风险将不会高于1×105的概率 令所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障 有实验依据的TTC值的确认 有足够的(实验性的)证据来支持阀值界定 的基因毒性杂质 ≤对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的 化合物,可以参考“Q3 C Note for gui dance on Impurities: Residual solvents.”中2级溶剂 的规定,计算出了一个“允许的日摄入量” (PDE)。 Note for ery for genotoxicity 无实验依据的TTC值的确认 没有足够的(试验性的)证据来支持阀值 界定的基因毒性杂质 ≤不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量 评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说, 如果避免毒性是不可能的,那么药学的评价措施 应该以 ALARP的( as low as reasonably practicable)控制水平为指导原则 含有多个基因毒性杂质的评估 ☆ EMEA CHMP 结构不同的——单个杂质的限度应该小于15ug/day 结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day ÷FDA(和EMEA类似) 单个杂质造成的癌症风险机率应该小于105 有相同作用机制的结构相似的杂质,其含量总和应该 参考1.5ug/day的限量进行评估