循证医学-一级终点时间和二级终点事.docx

PAGE PAGE #/ 3 次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可 以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和 高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终 点。 硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变 （住院率等）。而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种 可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。比如做一个药物的临床研 究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了， 医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊？弄个替代终点出 来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。替代终点唯一的问题 是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。 联合终点呢，也是把与实验目的相关的结果统统作为试验目的，因为药物 治疗带来的结果肯定不是单一的，所有出现的改变应该都计入统计。 同样是心梗，有时做为硬终点，有时做为替代终点，有时做为联合终点， 完全是与试验目的以及实验方法相关的。 再多的实在记不得了。 2006年 7月，美国马里兰大学医学院肾内科主任 Matthew R Weir 教授来 华，就临床医生对高血压最关注的问题作了专题报告。介定了：一楼提出的问 题 A 和二楼回复的 “硬终点 ”和“替代终点 ”之间的关系。我个人认为是比较准确 的。 在分析临床试验结果时，首先要看试验设计时是如何确定疗效指标的，这 些指标与我们的临床治疗目的是否一致。在心血管疾病的临床试验中，疗效指 标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。 心血管事件的硬指标（即主要终点）通常包括心血管病死亡、非致死性心 梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要PTCA/CA EG、终末期肾病、肾移植等。观察这类指标的临床试验所需样本量大，研究 耗时长，费用高，试验难度较大。但这些指标能直接反映患者是否受益。 中间指标（又称心血管事件的替代指标），是指在无法直接测定临床效果 时，用于间接反映临床的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证 据强度，取决于：替代指标与试验目的在生物学上相关性大小；替代指标对临 床结果预后判断价值的流行病学证据；从临床试验中获得的药物对替代指标的 影响程度与药物对临床试验结果影响程度相一致的证据。 在心血管临床试验中的替代指标通常包括：血压、血脂、左室肥厚、左室 射血分数、动脉粥样硬化程度、各种心律紊乱的发生率，新发生糖尿病、蛋白 尿、血肌酐升高、脑钠肽、高敏感C反应蛋白等。观察这类指标的临床试验需 要的病例相对较少，观察周期短，易测定。 这类中间指标由于有可靠证据，所以也可反映患者是否得益，但有时不能 替代硬终点。 使用替代指标，有一定风险。如通过抑制心梗后频发室早可能改善患者预 后；用正性肌力药治疗充血性心衰，以改善血流动力学为替代指标，结果使心 衰患者病死率增加。虽然正性肌力药在改善心衰患者症状方面有效，但它并不 能替代临床终点指标（死亡）。因此，在临床试验中选用和分析替代指标时要 慎重。目前确定的心血管病临床试验中，血压和血脂是心血管事件较好的替代 指标。但降压和降脂的幅度应该是多少，才有临床意义？这取决于降压和调脂 幅度与心血管事件终点减少的关系。目前许多大规模临床试验均证实，对基线 血压水平越高的患者，降压治疗的获益越大。积极降压，与不积极降压的临床 终点不同。 其他指标，包括症状（胸痛、心绞痛分级等主观指标）、运动能力（心功 能分级、运动耐量等客观指标）、生活质量等，有时也是临床研究的可供选择 的指标。分析这些指标在临床应用一些试验结果时可能有益。 在临床试验中，试验设计时确定的主要指标，对临床试验观察非常重要。 在难以确定单一主要指标时，将多个指标结合，组成复合指标，出现其中之 一，就可纳入分析之中。 临床试验的终点应能评价对病人的临床裨益，并能真实评估效应的机制。 选择什么终点 ?主要看我们要证明什么。 一楼在问题 B 中提到的所谓一级终点，实际上也就是最重要的终点（即主 要终点、硬指标）。是根据研究工作的目的设定的。如高血压病的 FEVEF研 究，是由中国牵头进行的非洛地平降低心、脑血管并发症的研究试验，因为东 方人脑卒中发生比率高，所以研究一级终点就设定为脑卒中（致死性和非致死 性）。 又如，许多I期和II期的冠心病临床试验用运动耐力试验作为第一终点；也 常用运动时间作为第一终点评估抗心绞痛治疗效果。