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课题设计思路 By 季博 今年大大小小课题看了大概有上百份了，SCI 文章看得就更多了。很多人在设计课 题时，很是缺方向感。其实，设计课题的最终是要发表文章（应用课题除外，药靶寻 找和鉴定的课题，在此讨论范围之内。）。所以，如果要设计个课题，拿篇高分SCI 文章作为参考基本上不会走偏。但不少人选择文章偏了。呵呵。 一个研究课题能够发表，关键看创新性，而科研中，很多地方都可以有创新性。 但什么样的创新是最合适的呢。今天就跟大家聊聊这方面的东东吧。 跟一位发了大概有 10 多篇nature 和science 的老师吃饭（具体数字忘了，当时他 大概不到40 岁，他说，他参加学术会议，经常被人认为是学生，呵呵。），他提供了 一个很重要的信息，呵呵。大家参考参考，别跟他学习。 假设，您的研究，把一个领域的问题研究透彻了，非常棒的研究工作。您觉得 nature 和science 会接受吗，他的答案是“不会”。呵呵。因为这就意味着一个领域 的终结。nature 和science 喜欢的是开创性的工作，开创一个新领域的工作。他是如 何发那么多 nature 和 science 的呢，经常参考会议，跟 nature 和 science 的主编聊天， 现在对什么领域感兴趣，聊出来后，回来赶快做。这个老师很厉害，基本上都能够有 结果。做出来后，就投给nature 和science。接受率很高。 大家不要跟他学习，一是，知道了感兴趣的领域，我们可能也没有能力做出些东 西。二是，这位老师，在国外圈子里面，不大被认可是专家。原因大家猜吧。呵呵。 那么回到我们的话题，什么课题设计思路是容易被认可的呢。 给大家介绍个经典的思路。 研究目的：探索出－A 基因通过B 机制影响C 疾病的D 功能。 创新点：首次报道A 基因在C 疾病中的D 功能。 科研的灵魂在于创新。也就是要做到别人没有做到的地方。对于为什么创新要放 在A 上，大家有兴趣看看“研究中创新做什么”这篇日志。 今天主要讨论思路。 研究内容： 一、相关性研究 注意，这里的C 疾病，如果是疾病，就是临床研究，如果不是疾病，那么就是基 础科学研究。比如，DNA 损伤修复，前几年比较热门的研究。很多高分文章，并未涉 及疾病。 那么这里的相关性研究是什么意思呢。 1、对于疾病研究。疾病组织和正常组织间，所研究的基因必须有差异。这个差异， 可以是表达差异（研究最多），可以是突变（这几年热门的GWAS 突变检测，不过现 在检测到的新突变，没有功能研究，发不了好文章了），可以是修饰（表观遗传学）。 等等。Anyway ，必须存在差异。不然这个基因就不叫这个疾病的相关基因了。 在做的时候，样品量越多，检测方法越多，基因与疾病的相关性越紧密，这个数 据就越好了。文章档次也就高了。 2、对于非疾病。在生理情况下，不同条件下，基因有差异（差异同上，不过，这 里表达差异占绝大多数，其实是修饰，突变基本很少）。比如说，DNA 损伤修复。采 用紫外诱导DNA 损伤，看处理和非处理组间，基因的差异。有时需要做梯度相关性。 在这里，大家要注意，诱导条件的控制。尽量接近天然环境。曾经跟一位国外教 授聊天，他说，他在一个研究中，不用CMV 启动子了。问，为啥。回答，在细胞内并 没有这类强启动子。如果用这类强启动子做过表达研究，已经不是细胞正常生理状态 了。非正常生理状态下的结果，对于我们科研就没有啥意义了。 二、功能研究 第一步找到的差异基因，我们要问问。中国人讲究，因果。这几天有位学佛的朋 友，说，这个世界最基础的道，就是因果。呵呵。 问啥呢。问，这个差异基因，是这个疾病（科学现象，后面以疾病为代表）发生 发展的因，还是果呢。 讨论是因是果，就到细胞和动物模型上来看看是否有功能表型，这个功能表型与 疾病的发生发展是否存在相关性。 对于一个课题，科学性的评估，看了这个日志，您就明白了。但可执行性上，很 多人就忽略了。这就是为什么，很多人拿到课题了，却没能发表好文章。有的是没有 做出来，有的是做不了。所以，经常会问，您这个课题，这个领域研究中一般用的细 胞及动物模型是什么，您有吗，能做吗。 三、机制探讨 为啥要做机制呢，一个重要的答案是，没有机制，我怎么知道你这个是不是假阳 性呢。呵呵，所