血友病发病机理及研究.docVIP

PAGE PAGE 1 血友病的发病机制及检测治疗 血友病最早在欧洲王室内发现，曾被称作贵族病。现如今我国的发病人数约8~10万。这种病的发病机理到底是什么，以及我们应该如何治疗呢？ 血友病是由于遗传性凝血因子VIII（FVIII）和IX（FIX）基因缺陷，造成血浆FVIII和FIX含量不足或功能缺陷，引起的一组终生出血的凝血障碍性疾病，包括血友病A（FVIII缺乏）和血友病B（FIX缺乏），属X性联隐性遗传性疾病。 FVIII基因定位于Xq28，全长186kb，由26个外显子和25个内含子组成。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FVIII缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FVIII缺乏和临床表型。已证实FVIII 22内含子倒位突变引起FVIII严重缺乏是45%的重型血友病A的分子发病机制。最近在1%的重型血友病A中还发现FVIII内含子1倒位突变。 控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。属于伴X染色体隐性遗传病。即，如患病男性(基因型：XbY)与正常女性(基因型：XBXB)婚配，子女中男性(基因型：XBY)均正常，女性(基因型：XBXb)为携带者；正常男性(基因型：XBY)与携带者女性(基因型；XBXb)婚配，子女中男性（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为患者）半数为患者，女性（基因型：XBXB或XBXb，其中XBXb型为携带者）半数为携带者；患者男性（基因型：XbY）与携带者女性（基因型：XBXb）婚配，所生男孩（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为血友病）半数有血友病，所生女孩（基因型：XBXb或XbXb，其中XbXb型为血友病,XBXb型为携带者）半数为血友病，半数为携带者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。? 血友病症状 在我国，血友病的社会人群发病率为5～10/10万，婴儿发生率约1/5000。典型血友病患者常自幼年发病、自发或轻度外伤后出现凝血功能障碍，出血不能自发停止；从而在外伤、手术时常出血不止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血，特别是出血关节、肌肉等出血，导致严重的关节肿胀及肌肉缺血坏死，长期发作可以影响骨关节的生长发育，导致关节畸形及肌肉萎缩，以致四肢（主要为下肢）活动困难，严重者不能行走。 血友病的出血特点为： （1） 出血不止：多为轻度外伤、小手术后；（2） 与生俱来，伴随终身；（3） 常表现为软组织或深部肌肉内血肿；（4） 负重关节膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(血友病关节)。（5） 出血的轻重与血发病类型及相关因子缺乏程度有关。血友病患者平常看起来与常人无异，只是在出血时比较容易陷入危险。 　甲型血友病严重程度分型 　　 分型 Ⅷ活性(%) 临床出血特点 重型 1 关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形，假肿瘤；可有咯血，呕血，颅内出血 中型 1-5 关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形，较轻 轻型 5-25 关节、肌肉出血很少，无关节畸形 亚临床型 25-45 仅在严重创伤或手术后出血 血友病A的发病机制及治疗 血友病A ( hemo philia A) 又名甲型血友病, 是一种X..连锁隐性遗传病, 在男性中的发病率约为( 1~ 2) / 10000。血友病A 的临床症状主要是自发性或创伤性出血, 尤其是肌肉和关节出血、血肿, 常可致残, 甚至可因颅内和关节出血而危及生命。血友病A 的致病机制是由于编码凝血因子 ( 简称F ) 的基因先天性异常而导致的凝血因子 缺乏或功能缺陷。血友病A 传统的治疗方式是补充富含F 的血浆制品, 虽具一定疗效, 但存在病毒污染( HIV、HBV ) 的风险以及需终身治疗的局限性。另外, 由于F 在人体内半衰期较短、纯化及重组的F 制品昂贵和需要反复输注等困难, 都使得蛋白替代疗法受到一定限制。约23%的重型血友病A 患者由于反复输注F 制品而产生F 抑制性抗体( 主要是IgG) , 这也是一个难以解决的问题。 基因治疗可作为血友病A 新的治疗方式 基因治疗作为一种新的治疗方式, 给血友病A 的治疗提供了新的思路。所谓基因治疗, 是指将正常基因转入靶细胞代替遗传缺陷的基因, 或关闭、抑制异常表达的基因, 达到预防和治疗疾病目的的一种临床治疗技术。对于由基因缺陷而导致的疾病, 理想的基因治疗策略就是要达到精确的! 基因修复. , 即将目的外源DNA 片段引入细胞, 在人基因组的特定部位上( 目的基因的缺陷处) 进行定点重组( 即基因打靶) , 修复后的基因能稳定持久地正确合成有活性的目的功能蛋白; 另一种策略就是! 基因替代. 治疗, 即将有功能的正常基因转移到缺陷细胞中, 合成出目的蛋白以代替缺陷基因发挥作