药理学 喹诺酮类 人工合成抗菌药.pptxVIP

人工合成抗菌药临床医学专业教学资源库系列课程医学基础教研室 李红月老师喹诺酮类01磺胺类甲氧苄啶02硝基呋喃类和硝基咪唑类目录0304请更换Logo第一节 喹诺酮类药物（quinolones） 概述：喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。4-喹诺酮母核 发展概况与分代 分 代 代 表 药 第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidic acid, PPA）第三代(1979-1996)诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 一 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-，除铜绿) 二 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 三 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 四 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 注：药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2 体内过程：吸收：口服吸收良好，但含多价阳离子（如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等）的食物影响其吸收 。分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、前列腺等组织中浓度血药浓度， 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血药浓度。代谢与排泄：培氟沙星-主要肝代谢，胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-、加替- 70% 以原形经肾排；其他药物肝肾清除均很重要。 抗菌作用属于广谱杀菌药，对G-菌作用强：如大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。 20世纪90年代后期研制的药物加强了对G+菌、支原体、衣原体、军团菌、结核分枝杆菌、厌氧菌的杀灭作用。对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。 作用机制：抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制，是抗G-菌的重要靶点。注：哺乳动物的拓扑异构酶Ⅱ类似于细菌的DNA回旋酶，喹诺酮类在高浓度可影响该酶。抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点，其具有解环连活性。 其他：抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制及抗菌后效应等。(-)(+)(-)(-)(-)DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP (-)正超螺旋负超螺旋喹诺酮类抗菌药DNA拓扑异构酶IV(-)喹诺酮类抗菌药 临床应用泌尿生殖道感染: 1. 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎：首选环丙沙星、氧氟沙星、β内酰胺类。 2. 铜绿假单胞菌感染性尿道炎：首选环丙沙星。 3. 急、慢性及复杂性前列腺炎。呼吸系统感染： 1. 青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟沙星/莫西沙星+万古霉素； 2. 支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大环内酯类。 3. 结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。大叶性肺炎衣原体肺炎肠道感染及伤寒： 1. 急慢性菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎（食物中毒）、旅行性腹泻。 2. 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/三代头孢。其他：流脑鼻咽部带菌者的根除治疗；其他抗菌 药无效的儿童重症感染；环丙沙星用于囊性纤维 化患儿感染铜绿假单胞菌。 不良反应 胃肠道反应：一般不严重，患者可以耐受。 中枢神经系统毒性: 表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAIDs合用时。 机制： 喹诺酮类抑制GABA与受体结合，抑制茶碱类代谢，NSAIDs使喹诺酮类对GABA抑制增强。光敏反应（光毒性）：表现为光照部位皮肤瘙痒性红斑、严重者皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星最常见。 机制：紫外线激发下药物氧化成活性氧，激活皮肤成纤维细胞中PKC和酪氨酸激酶。心脏毒性：罕见但后果严重，可见QT间期延长、间断扭转型心动过速、室颤等。司帕沙星最常见。光毒性皮炎QT间期延长软骨损害：幼龄动物负重关节软骨损害，儿童用药后出现关节肿痛。其他：肾损害、肝毒性、跟腱炎、替马沙星综合症、过敏反应等。替马沙星综合症：替马沙星所