肿瘤与表观遗传.pptVIP

肿瘤与表观遗传;世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）于2018年公布的全球癌症数据报告共统计了覆盖全球 185 个国家和地区的 36 种癌症的发病率以及死亡率，估计2018 年全球可能新增癌症确诊病例约 1810 万，死亡病例 960 万。据数据统计，约 1/5 男性和 1/6 女性在一生中会罹患癌症，1/8 男性和 1/11 女性因癌症而死亡。全球癌症发病率与死亡率正在不断上升，并且癌症的高发已经成为人类提高预期寿命的头号阻碍。;What causes cancer?;遗传;Exposure to carcinogens, failure of DNA repair, and progressive genetic instability lead to accumulation of mutations that drive cancer development, growth, and metastases. Subclones with new mutations may become dominant within metastases or within persistent or recurrent cancer deposits through selective pressures exerted by cytotoxic or targeted chemotherapies.;肿瘤表观遗传;表观遗传学(Epigenetics) 基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型 ;1942 年沃丁顿 (Wadding ton) 在 Endeavour 杂志 首次提出表观遗产学。 基因型的遗传或传承是遗传学研究的主旨 ,而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴;表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；（1809年发表的《动物哲学》：用进废退这种后天获得的性状是可以遗传的—拉马克） 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。;肿瘤相关表观遗传修饰;DNA甲基化;在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。;CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。 ;当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就抑制基因表达，使其不能发挥功能，导致生物表型的改变。 ;——低甲基化： 诱导原癌基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失以及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。 ——高甲基化（启动子区域CpG 岛）： 抑癌基因转录沉默。 ;Open lollipops represent unmethylated CpG sites in the genome. Closed lollipops represent methylated CpG sites within the genome. Unmethylated CpG islands within the promoter region of genes are correlated with an open chromatin structure (euchromatin) whereas methylated CpG islands are correlated with a condensed, closed chromatin structure (heterochromatin) and transcriptional silencing. Normal colonic epithelium generally has unmethylated CpG islands in the promoter regions of genes, whereas aberrant hypermethylation of promoter associated CpG islands is a hallmark of neoplasms. In addition to the aberrant local hypermethylation seen in colorectal cancers, global hypomethylation at LINE-1 sequences is also observed, whic