(完整版)NF-kb信号通路.docxVIP

NF-KB 与微循环障碍 核因子－ KB （nuclear factor-kappa B,NF-KB)?蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的 KB 位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。 而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。本文就 NF-KB 的组成结构， ?活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。 1.NF-KB 的概述 1.1 NF-KB/Rel 蛋白家族及结构 1986 年， Sen 等首次从鼠 B 淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白 K 轻链基因增强子 KB 序列 (GGGACTTTCC) 特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子， ?称之为 NF-KB 。 随后大量的研究又陆续发现了 NF-KB? 家族的其它成员， ?其构成亚基分别是 NF-?KB1 (P50)、 NF-KB2(P52) 、P65（ RelA ）、c-Rel（Rel)、RelB 等，因这些亚基的 N-末端均崐有约 300 个氨基酸残基的 Rel 同源区（ rel homology domain ,RHD)?， ?故统称为 NF-KB/Rel 蛋白家族。其 RHD 内含 DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与 DNA KB 序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以 及与 NF-KB 抑制蛋白（ IKB ）家族成员相互作用并携带核定位信号（ NLS ），参与活化的 NF-KB 由 细胞质向细胞核的迅速移动等功能。 又根据结构、功能和合成方式的不同， Rel 蛋白分为两类。 ? 一类为 P50(?NF-?KB1 ）和 P52(?NF-?KB2），?分别由含有 C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ??repeat motif）的前体蛋白 p105 和 p100 通过 ATP 依赖蛋白水解过程裂解而形成。该类蛋白含有 RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因 转录的功能。另一类为 p65(RelA)， Rel（c-Rel),Rel B 和果蝇的 dorsal、Dif 和 Relish,它们没有前体， N 端的 RHD 外， ?其 C-端有一个或多个转录活性区，具有直接作用转录设备而激活基因转录的功能。 Rel 蛋白成员间可形成多种形式的同源或异源二聚体， ?如 p50/RelA、?p50/p50、RelA/Rel 等，但 并不是都可构成二聚体，如 RelB 只能与 p50 或 p52 二聚体化， ?而不能构成同源二聚体。 Rel 间的二聚化作用是其与 DNA 结合的特性所决定的，因为 KB 位点为二元对称结构，二聚体中的每一成员只与半个识别序列发生作用。而且不同的 NF-KB/Rel? 蛋白二聚体具有不同的结合序列（ KB 位点）， 因而具有各自的特性。如 NF-KB 的 KB 序列为十聚体的 5－ GGGRNNYYCC-3 ，而 p65/c-Rel 二聚体 KB 序列为十聚体的 5-HGGARNYYCC-3,(H 代表 A,C 或 T,R 代表嘌呤， Y 代表嘧啶）。这样保证了 NF-KB/Rel? 家族对基因调控的特异性，这种特异性还与细胞类型、亚细胞结构定位、相互作用的 IKB? 类型及激活的方式等有关。 1 通常所指的 NF-KB 的组成为 p50/p65 异源二聚体，其几乎存在于体内所有细胞，且含量常常最高。 除 RHD 外，其组分 p50 有很少其它序列，而 P65 则有 250 个氨基酸残基的 C－未端，内含 2-3?个独 立的转录活性区，有增强靶基因转录激活的作用，而且 p65 的另一个重要功能是与 IKB 成员直接偶 然。 其他的同源或异源二聚体的核因子－ KB 在体内含量极少，但可能对某些特定的启动子有独特和 重要的作用。 Lehming 等报道存在于淋巴细胞中 p50 同源二聚体能以结构型与 DNA 链 KB 序列结合， 对转录起抑制作用。讫今为止的体内外实验发现 NF-KB/Rel 蛋白复合物大多以这样有二种类型存在 于胞浆中：同源或异源二聚体与 IKB 蛋白家族构成的三聚体； Rel 蛋白（如 p65?）与未裂解的前体（如 p105）组成的二聚体。信号转导可诱导 IKB? 和 p105?磷酸化而降解， ?从而使 NF-KB 活化再由 胞浆转核而发挥效应。 1.2 IBK 家族 IKB 蛋白家族成员有 IKB α(MAD-3,pp40) 、IKB β、IKB γ/p105、IKB δ /p100、IKB ε、 Bcl-3 以及果蝇属的 Cactus等。?其家族结构特点是均