《单抗药物研究进展》.pptVIP

单抗药物研究进展 目 录 Contents 一 发展历程 二 抗体药物偶合物 四 双特异性抗体 三 小分子抗体 五 免疫抑制性抗体 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 2015 年 7 月截止已批准上市的抗体类药物 在抗体药物的发展历史及研发趋势 研发趋势：抗体偶联药物 小分子抗体 双特异性抗体 单克隆 抗体药物 鼠源 人鼠 嵌合 人源化 全人源 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 鼠源单克隆抗体 鼠源 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 1986 年 FDA Muromonab-CD3 肾移植时急性器官排斥 异源蛋白 免疫原性 HAMA 对肿瘤细胞的杀伤能力较弱 易被清除 半衰期短  人鼠嵌合单克隆抗体 鼠源 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 用人的恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单克隆抗体的可变区序列 减少了鼠源序列 但它仍保留着 30% 的鼠源序列 可引起不同程度的 HAMA 反应 系统性炎症反应综合征 人源化单克隆抗体 鼠源 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 人源化抗体 主要方法包括表面重塑技术和重构抗体。 重构抗体就是互补决定区( Complementarity-determining region，CDR) 移植 该方法是人源化单抗最常用、 最基本的方法 全人源单克隆抗体 鼠源 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 全人源抗体是用于人类疾病治疗的理想抗体 噬菌体抗体库技术 核糖体展示技术 转基因小鼠制备技术 1985 年，Smith 第一次将外源基因插入丝状噬菌体的基因，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌体表面，从而创建了噬菌体展示技术 第一个全人源单克隆抗体 Humira 适于类风湿性关节炎等自身免疫疾病的治疗 2002 年上市，2016 年取得了 161亿美元的销售额 噬菌体抗体库技术 全人源单克隆抗体 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 1997 年，Plückthun 实验室在前人研究结果的基础上，创建了核糖体展示技术。核糖体展示技术是将正确折叠的蛋白及其 mＲNA 同时结合在核糖体上，形成 mＲNA-核糖体-蛋白质三聚体，在无细胞体系中完成转录和翻译， 使目的蛋白的基因型和表型联系起来， 翻译出来的抗体可用抗原进行筛选。 与噬菌体展示技术相比， 具有建库简单、 库容量大、 分子多样性强、 无需选择压力等优点。 核糖体展示技术 全人源单克隆抗体 1994 年， Genpharm 公司和 Cell Genesys 公司几乎同时宣布利用转基因小鼠生产出全人源抗体。转基因小鼠技术是用人免疫球蛋白基因位点取代鼠免疫球蛋白基因位点，形成转基因鼠，在抗原的刺激下，该转基因鼠可分泌合成全人源抗体。 由于转基因小鼠产生的全人源抗体经历了正常装配和成熟的过程， 因此具有功效高、 靶亲和力强的优点;但也存在一些缺陷，即该技术生成的抗体具有不完全的人序列和鼠糖基化模式。 转基因小鼠制备技术 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 两部分构成 小分子药物常是药物或毒素通过抗体的靶向作用 ADC 对肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合 发展历程 目 录 Contents 抗体药物偶联物 小分子抗体 双特异性抗体 免疫抑制性抗体 Antibody Drug Conjugates ADC 2013年2月22日FDA批准Kadcyla 为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌患者一种新治疗 作用机理：一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。 小分子抗体 抗体分子与抗原的结合部位主要在可变区组成的 Fv 段可以构建分子质量较小的具有抗原结合功能的分子片段 庞大的抗体或偶联物分子难以通过毛细管