药物合成反应-缩合反应ppt参考课件.ppt

α， β-环氧烷基化反应 Contents 亚甲基化反应 β-羟烷基， β-羰烷基化反应 α-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应 环加成反应 Darzens 反应 p156 ◆醛或酮在碱存在的条件下和?-卤代酯缩合生成?,? -环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 ◆碱作用下，反应物α-卤代酯失去质子，生成稳定的碳负离子。 ◆碳负离子与醛/酮羰基进行亲核加成，得到一个烷氧负离子，氧上的负电荷以分子内SN2机理进攻α-碳，卤离子离去，形成α,β-环氧酸酯。 ◆环氧酸酯在温和条件下水解，生成不稳定的游离酸，很容易失去二氧化碳，变为烯醇，再经酮-烯醇互变异构生成醛或酮。 ●影响因素及反应条件 ◆羰基化合物的结构：脂肪醛的收率不高,芳香醛，脂肪酮，脂环酮以及α， β-不饱和酮均可以发生Darzens反应 ◆ α–卤代酸酯的结构： α–氯代酸酯，α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物等均能进行类似反应生成α， β-环氧烷基化合物 ●催化剂 醇钠最常用，叔丁醇钾效果最好。对于活性差的反应物常用叔丁醇钾和氨基钠 ●溶剂 α–卤代酸酯和催化剂均易水解，故需在无水条件下进行。 ●Darzens反应的结果主要是得到α,β–环氧酸酯，可经水解，脱羧，转变成比原有反应物醛酮多一个碳原子的醛酮 布洛芬的合成 酮和?-卤代酯缩合生成?,? -环氧羧酸酯后水解生成最终产物 ●不对称Darzens反应 ◆手性的相转移催化剂可以催化不对称Darzens反应； ◆ 通过对称或不对称酮与?-氯乙酸-(-)-8-苯基薄荷酯在叔丁醇钾下反应，得到产物的非对映选择性在77%-96%之间 羰基烯化反应- Wittig反应 p148 ● Wittig反应： ◆醛或酮与Wittig试剂（含磷试剂——烃代亚甲基三苯基磷）反应，醛、酮分子中的羰基氧原子被亚甲基取代生成相应的烯类化合物及氧化三苯磷） ● Wittig 试剂: ◆ 周期表的第三周期元素,特别是硫和磷，当它们与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德) ◆由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下： ◆反应在无水条件下进行， Wittig 试剂对水，空气都不稳定， 合成一般不分离出来，直接进行下一步反应； ● Wittig试剂的制备 ◆三苯基磷与有机卤化物作用生成季磷盐（烃代三苯基卤化磷盐），再在非质子溶剂中加碱（强碱）处理，失去一分子卤化氢而得 ◆卤化物：RI RBr RCl . 常用RBr。 ◆溶 剂：乙醚、苯、DMF、THF、DMSO. ◆碱： PhLi, n-BuLi、NaH、NaNH2、EtONa、NaOH ● Wittig反应机理 ◆Wittig试剂中带负电荷的碳对醛、酮作亲核进攻，形成内鎓 盐或氧磷杂环丁烷中间体，进而进行顺式消除分解成烯烃及氧化三苯膦。 ● 影响因素-Witting试剂的影响 ◆ 当R1,R2为H，脂烃基，脂环烃时，稳定性差，反应活性高，其制备反应要求在无水条件下、N2保护中进行。 ◆当R1,R2为吸电基(－COOR,-－CN,-－SO2Ph,－COR,－CHO,－Ph)时，它可以通过共轭效应或诱导效应而使α碳上的负电荷减弱或分散，从而使其亲核性降低，但其稳定性却增大。共轭效应愈强，则其稳定性增加而反应活性降低 对硝亚基苄基三苯基膦稳定性比亚乙基三苯基膦稳定 ● 影响因素-羰基化合物结构的影响： ◆醛酮酸 ，脂肪族芳香族 ◆醛反应最快，收率也高，酮次之，酯最慢； ◆利用羰基活性的差别，可以进行选择性亚甲基化反应 ◆ 酮基羧酸酯类化合物进行witting反应时，仅酮基参与反应，酯羰基不受影响 ◆ Wittig反应条件温和，收率较高 ◆ 生成烯键处于原来的羰基位置，一般不发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键 ◆ 当用稳定性大的Wittig试剂与对甲氧基苯甲醛在苯溶剂中，无盐条件下反应,主要得到E型异构体 ◆ 当用活性大的Wittig试剂时，Z型异构体增加 ◆溶剂对Z,E的影响 反应条件 稳定的活性较小的试剂 不稳定的活性较大的试剂 极性 溶剂 无质子 选择性差，但以（E）式为主 选择性差 有质子 生成（Z）式异构体的选择性增加 生成（E）式异构体的选择性增加 非极性溶 剂 无 盐 高度选择性，（E）式占优势 高度选择性，（Z）式占优势 有 盐 生成（Z）式异构体的选择性增加 生成（E）式异构体的选择性增加 ◆和α-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成