药物制剂技术 影响药物制剂稳定性的因素及提高稳定性的方法 1.3.3影响药物制剂稳定性的因素.ppt

国家食品药品监督管理局（下称“国家药监局”）在新闻发布会上通报，安徽华源生物药业有限公司（下称“安徽华源”）2006年6月至7月生产的“欣弗” （即克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经检验，无菌检查和热原检查不符合规定。 “按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等，明显违反规定。” 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100?C或115?C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0?C为10.19ml/L，25?C为5.75ml/L，50?C为3.85ml/L。100?C水中几乎就没有氧存在。 ②在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。 对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。 对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。 药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。 抗氧剂 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。 使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。 焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠用于酸性溶液中，亚硫酸钠和硫代硫酸钠用于碱性溶液中。 抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度/% 水溶性抗氧剂 ? ? 亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2 亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2 焦亚硫酸钠 Na2S2O5 0.1~0.2 甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1 硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1 硫脲 0.05~0.1 维生素C 0.2 半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05 蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH 0.05~0.1 硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005 硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005 油溶性抗氧剂 ? ? 叔丁基对羟基茴香 醚(BHA) 0.005~0.02 二丁甲苯酚(BHT) 0.005~0.02 培酸丙酯(PG) 0.05~0.1 生育酚 ? 0.05-0.5 来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。 解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同