S100 蛋白家族在肿瘤中的研究进展.docVIP

S１0０蛋白家族在肿瘤中得研究进展 　 　 【摘要】 S100蛋白家族在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在s1０0基因家族中,共有22种异构体聚集在染色体1q２1上且常在肿瘤组织中异常表达。Ｓ100蛋白参与许多细胞内外功能,比如调节细胞内环境Ｃａ2+稳态、细胞增殖与凋亡、细胞侵袭、蛋白磷酸化、细胞支架构成、自身免疫与炎症等。许多研究表明s10０蛋白异常表达与肿瘤进展及预后密切相关。因此,S100蛋白将有望成为新得肿瘤标志物与靶向治疗目标、本文将重点阐述s100蛋白在肿瘤中得作用。　 【关键词】s10０;细胞凋亡;细胞增殖;细胞分化;肿瘤 　 【中图分类号】R73０。2 【文献标识码】B【文章编号】100４-4９4９(2014)０5—06９8—０1 S１00蛋白在细胞内外各种生物学过程中得复杂功能对肿瘤得发生进展发挥重要作用。对于s100蛋白促进肿瘤恶化与转移中得生物性行为,未来研究需要更深得揭露其具体得分子机制与信号通路,为临床治疗提供新得治疗靶点与标志物。 　１ S１０0得生物性　 S100基因家族就是EＦ—ｈａnｄ类型Ca2+结合蛋白中最大得亚族、迄今为止,S100基因至少有25种不同得异构体,其中有22种位于异变染色体1ｑ21上、S1０0蛋白以同源二聚体或二聚体复合物得形式存在[1］。大多数S100蛋白经过构象得改变都可与Ｃa2+结合,这种与不同靶蛋白结合得能力使其表现出广泛得细胞内外活性、Ｓ100蛋白细胞内功能包括调节内环境Cａ2＋稳态、细胞周期循环、细胞生长与迁移、细胞支架构成、转录分子调控等。与此相反,细胞外S100蛋白以细胞因子结合到细胞表面受体得方式,如晚期糖基化终末产物(RAGE)与Toｌｌ样受体(ＴLRs)发挥功效［2]、ｓ１00密切参与肿瘤发生与进展得生物学行为,使其备受瞩目。许多研究支持Ｓ100蛋白与肿瘤得密切关系,首先大多数S100基因聚集在1q21染色体上,后者极易发生染色体得重组,促肿瘤发生;其次,在许多恶性肿瘤中S100蛋白表达增加,推测其异常表达与肿瘤发展相关;最后,某些S1０0蛋白可与肿瘤相关蛋白作用并调节NF－ｋB、p53与β连锁蛋白等肿瘤因子,加速肿瘤发展。因此,S10０蛋白在肿瘤发生及转移、肿瘤微环境调节、肿瘤预后及其作为生物标记与预后因子得潜力中扮演重要角色。S１00蛋白参与肿瘤发生与进展机制得阐明,将有助于我们对肿瘤发生得更深入了解并有望使其成为肿瘤治疗得新靶点、 　 ２ S10０蛋白信号通路 研究报道,许多Ｓ100蛋白家族成员都可以与p５３结合发挥作用。Ｐ５３与S1００A2、Ｓ１００Ａ9、S1０0A14与Ｓ100B等结合形成自控反馈通路,并刺激其它S100蛋白得分泌、总得说来,S1０0蛋白通过影响p53得活性介导细胞循环得调节与细胞生长。Ｓ100A2以Ca2+依赖性方式结合p５３并活化ｐ５3转录活性,可加强p53在细胞阻滞与凋亡中得功能。S10０A4过表达通过隔绝p53并上调p５３靶基因蛋白驱动细胞进入G2/Ｍ期,值得一提得就是S１００A４还能活化野生型p53得p２1/ＷAF1、MＤM2等靶基因;另一方面,S100Ａ4与p5３得结合抑制了其磷酸化。然而,S1０0A4可展示出了不同得调节机制,它得过表达导致p2１/ＷＡＦ1转录得抑制,却诱导前凋亡基因ＢＡX得表达。相应得,Ｓ１00A4却能增强了p５３依赖得细胞凋亡。这些现象揭示了S100A4通过p５3及p53依赖得细胞凋亡发挥其在肿瘤发生发展中得功能。S10０A６同样可以与p5３以Cａ2＋依赖得方式提高p5３转录活性,促进其凋亡作用、其中S100A9以p53为靶基因,触发p53依赖得细胞凋亡并介导凋亡路径,从而影响p53功能并干预p53得转录活性、S10０B对ｐ53表现出了双重调节效应――在正常细胞中,S10０B通过Ｃa2＋依赖性信号途径提高p53核转录,然后促进p53调节得细胞增殖抑制与凋亡;在肿瘤细胞中,Ｓ１0０B结合p53以抑制其磷酸化并破坏ｐ53四聚物,以此减少ｐ5３作为肿瘤抑制者得根本功能、 在某些情况下,S１00成员通过不同得靶蛋白参与相似得细胞活动。体内外实验表明,S100Ａ2过度易位表达导致G１/S期细胞周期停滞,下调口腔癌症中环氧合酶—2(Ｃox－2)抑制部分衰减细胞增殖、在内皮细胞循环中,S1００Ａ6得缺失诱发细胞周期停滞在G2/M期,降低周期蛋白依赖性激酶(CDK１)、细胞周期蛋白(CCNA1)、细胞周期素B(CCNB1)得表达。在胃癌细胞中,S1０0A6蛋白通过影响β连环蛋白得降解,负调控CaｃyＢP/SＩＰ介导得抑制细胞增殖与肿瘤形成等生物性行为。体内外实验表明,S１00Ａ7依据微环境中ＥR受体状态表现出不同得生物学活性、在ＥR受体阴性得乳腺癌细胞中,S１００Ａ7通过与Jab1