药物化学：药物化学平时测验-4参考答案.docxVIP

药物分子中含有手性原子时，所出现的对映异构体往往在活性和代谢上存在差异，所以在结构优化时应尽量避免手性原子，下面这个药物分子有几个手性原子？结构式中哪些手性原子应该避免，哪些必须保留？说明理由。 答：药物分子中共有8个手性原子。他汀类药物分子结构中六元内酯环在体内水解成开链的羟基酸结构部分恰好与HMG-CoA还原酶的底物羟甲戊二辅酶A的戊二酰部分具有相似性，由于酶识别错误，与其结合后即失去催化活性，使胆固醇合成受阻，故能有效地降低血浆中的胆固醇。因此内酯环上的两个手性原子必须保留，其余不在药效团上的手性原子则应该避免。 Omeprazole的血药浓度与其抑酸作用无相关性，即使其血浓度明显降低，甚至测不出时，其抑制胃酸分泌作用却持久存在。试解释之。 答： Omeprazole进入胃壁细胞经smiles重排后会与质子泵发生共价结合，不可逆地抑制了质子泵的胃酸分泌。虽然结合在质子泵上的Omeprazole可被还原酶解离出来，但Omeprazole在胃壁细胞中会再次smiles重排，重新与质子泵发生共价结合而抑制其泌酸作用。因此，进入胃壁细胞后的Omeprazole能持久地抑制胃酸分泌，与胃壁细胞外的血药浓度无相关性。 孪药设计可将两类药物拼合成一个新的分子，期望寻找到作用更强或双重作用的药物。下面给出的分子结构是由哪两个药物拼合的？具有何双重药理作用和临床用途？ 答：是由沙格雷酯和伊拉普里拉拼合成，可同时拮抗5-HT2A受体和抑制血管紧张素转化酶。择性拮抗血小板的5-羟色胺受体，抑制5-羟色胺引起的血小扳聚集及血小板内5-羟色胺的释放，对抗血小板聚集引起的血管收缩，具有抗血栓和改善外周循环的作用。并能抑制血管紧张素Ⅱ的生成，减少AngⅡ受体激动和缓激肽的降解，导致血管舒张而使血压下降。因此，该药临床非常适合中风病人使用。 下面化合物体外试验有强效的抗真菌活性，但在小鼠体内试验的活性很差，为什么在小鼠体内无效？如何进行结构改造以提高该化合物在小鼠体内的抗真菌活性？ 答：从分子结构来看该化合物的极性较大，脂水分配系数较小。造成极性较大的原因应该是分子的碱性较强，在生理条件下分子主要以带正电荷形式存在，不易透过细胞膜而使体内试验的活性很差。结构改造可在咪唑5位引入吸电子基团（如氯，即吸电子又增加脂溶性）以降低化合物的碱性，使其分子在生理条件下主要以中性分子形式存在，顺利透过细胞膜进入体内发挥药效。