MDC-0090（新版GMP实施给洁净室带来的影响）.pdfVIP

新版GMP 实施给洁净室带来的影响 随着新版GMP 的正式推出，全国各地药厂、专家、设计人员正在积极地进行 研究和讨论，力求最彻底地理解新版GMP。本文就新版GMP 中无菌制剂生产 厂房的理解和设计进行阐述，结合中国无菌制剂厂房的现状,提出一些设计和整 改升级的意见，希望对无菌制剂洁净室的设计有一定的借鉴意义。 把1998 版GMP 中对厂房设施的要求，经过修订作为对厂房与设施的基本原则 要求，在此基础上分别对生产区、生产辅助区、仓储区和质量控制区这4 个关 系到药品质量的主要区域提出细化的标准要求。除此之外，最为关键的是洁净 区的设计与划分原则的变化，洁净等级引入A 、B、C、D 级标准，要求洁净区 温湿度与所进行的药品生产工艺（操作）相适应，不同洁净等级区域基础压差 由5Pa 提高为10Pa。 1、新版GMP出台后药品生产厂房面临的问题 就2010 版GMP 的条目来看，这次改动较之以前几个版本的改动很大。表1 一 目了然。 因此，我国这次对GMP 的改动之大以及酝酿时间之长都是空前的。我国至今 尚处在社会主义初级阶段，还是一个发展中国家，与发达国家相比，人均GDP 相差甚远，生活水平、医疗水平、环境状态的差距也较大，现在与国际接轨是 有困难的。接轨不能离开我国实际情况，要十分慎重。但GMP 作为强制执行 的法规，要求药品生产企业在5 年内完成新版GMP 认证。 那么，药品生产单位就会面对以下严重问题： (1)新建厂房时应满足什么要求； (2)扩建新的生产线或生产线大修时，如何为新标准实施留足余地； (3)原有生产线将如何改造； (4)如何利用有限的资金完成新版GMP 改造,尽可能保证利润。 本文仅就无菌制剂生产角度讨论以上问题，主要放在硬件方面，重点是厂房。 因为厂房是基础，改造起来最为困难。 2、对2010版GMP中洁净厂房的相关分析。 2.1 关于“无菌区”、“半无菌区和“非无菌区” 新版GMP 第13 条详细具体规定了无菌制剂生产的不同工序所在操作环境的洁 净级别，但并没有解析旧版GMP 提到的“无菌区”的概念。 《医药工业洁净厂房设计规范(GB50457—2008)»中关于无菌的定义不存在活 的微生物”按照这样的定义，新版GMP 中的分区只有A 级区才能达到这样的要 求，其他的区域属于非无菌区。 因此无菌万级区”、“非无菌万级区”等说法都是不正确的。实际的无菌制剂生产 厂房全部做成A 级区的话，成本非常高昂，一般为了降低成本只有做成B 级背 景或C 级背景下的局部A 级区（简称A/B 级区或A/C 级区，以下同），这种 含A 级无菌区的背景，应称为“半无菌区” 。需要无菌操作的工序，以及经过操 作后属于无菌的物品，都应该放在A/B 级区或A/C 级区下进行，非最终灭菌产 品的半无菌区指含A 级无菌区的B 级区和C 级区；最终灭菌产品的半无菌区指 含A 级无菌区的C 级区。其他洁净区称为“非无菌区” 。 2.2 我国GMP 对洁净厂房洁净级别的认识和提高 生物制品的大部分最终产品不能进行灭菌操作，生产必须在洁净环境中进行,各 个操作必须在一定洁净级别的环境中进行。1992 版GMP 对洁净厂房的空气尘 粒数、活微生物数和换气次数作了规定(表2) 。 表21992 版GMP 洁净级别对应空气尘粒数、微生物数和998 版GMP 未对其 中参数作出改变，只是取消了换气次数一项。因为洁净级别是工艺过程所产生 的尘粒数和通过空气净化系统所减少的尘粒数的平衡状态。洁净级别由测量单 位体积的尘粒数决定。换气次数是获得洁净级别的手段，而且对于不同的制药 行业,尘粒产生的数量、人工干预程度都有很大的差别。相同的换气次数并不获 得相同的洁净程度。所以1992 版在换气次数一栏内，如万级规定了20 次/h 以 上,作出“ 以上”的规定是完全必要的。 根据旧版GMP,具备这样指标设计建造的空气净化系统的洁净厂房，都能够达 到GMP 规定的洁净级别。但是我们必须注意到,洁净级别的测量(或验证)都是 在静态情况下进行的，1998 版GMP 的附录载明洁净室（区）在静态条件下检 测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下 的洁净状况。”最新的药品GMP 认证检查评定标准(即著名的259 条)第37 项， 也明确规定了是静态的洁净室（区）的空气的微生物数和尘粒数应定期监测， 监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌 数或沉降菌数应符合规定。”动态条件下的洁净状况只供