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实用标准文案 制剂仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定， 仿制药即是已有国家药品标准 的原料药或者制剂， 该类药物国内已批准生产或上市销售， 经过国内 外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照 CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工 艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论 : 仿制药研发的目的是做到规模化生产， 强调本地化，以实现“替代性”。 要求是做到“同”。方法为对比研究。 安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质， 而液体制剂除控 制有关物质外， 还需对防腐剂、 氧化剂等对人体有影响的物质进行控 制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总 量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定 文档 实用标准文案 性对比研究。 有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂） ，溶出曲线是主要 的控制指标 [1] ；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶 剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、 PH 及有无絮 凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂） ，粒度分布、渗透压及黏度 是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度 对比。 晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同， 从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度； 在做成制剂的过程中， 又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点， 溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为 10—12 个月） 文档 实用标准文案 项目 项目内容 所需时间 一 产品信息调研 质量标准、工艺处方等 一周 1、参比制剂的采购： 2、原料采购： 二 前期准备 3、色谱柱及对照品采购： 一个月 4、辅料采购： 5、包材的采购（可放置中试 之前）： 1、原辅料及参比制剂的检验： 一周 2、处方工艺摸索： 两个月 1）辅料相容性试验 2）处方筛选 3、初步验证工艺 半个月 三 处方工艺研究 1）三批小试 2）样品检验 3）确定处方工艺。 4、中试生产及工艺验证 半个月 1）中试批量： 2）中试生产： 3）工艺验证 1、质量研究项目的选择及方 一周 法初步确定 中试产品后一个月 2、质量标准的方法学验证 1）质量标准的初步验证 四 质量研究 （在中试之前） 一个月 2）系统的方法学验证（中 试产品） 3、质量对比研究（稳定性研 究期间） 1、影响因素试验 半个月 2、包材相容性试验 与加速及长期同步 五 稳定性研究 3、加速试验 6 个月 4、长期试验 6 个月 5、稳定性研究结果的评价 一周 1、药理毒理资料进行整理归 资料整理时 六 药理毒理研究 纳总结 用中试产品 2、试验委托 1、综述资料 七 申报资料的撰写、整理 3、药学研究资料 稳定性试验完成后 1 3、药理毒理研究资料 个月内 4、临床试验资料 文档 实用标准文案 1、将资料和电子申报表报省 八 申报现场核查 局，准备现场核查。 一个月 2、动态三批现场工艺核查， 抽样送检省药检所复检。 1、固体口服制剂做生物等效 性 九 临床研究 2、溶液剂一般可免临床 3、局部用制剂一般需做临床 试验 临床试验完成后，整理资料， 十 申报生产 申报省局。 一至两个月 三、仿制药的研发具体步骤： （一）、产品信息调研（约一周完成） ： 是否有合法原料提供； 临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关 资料；国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、国内 首仿标准、药典标准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定 性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂 家数情况）；参比制剂来源等。 （二）、前期准备（约一个月完成） ： 1、参比制剂的采购： 1）首选已进口或本地化生产的原研产品； 2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的 药品，如在 ICH 成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同 品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。 3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充