药物中残留溶剂测定.ppt

药物中的残留溶剂测定 浙江省药品检验所 高素英  前言 ◆定义:药物中的残留溶剂( Residual solvent)系指 在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使 用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 ◆研究的性质:杂质研究的范畴 ◆研究的目的:控制药物质量,保障病人用药安全。 ◆在原料药合成中,溶剂的选择是合成中非常关键的因 素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质,如 晶型、纯度和溶解度,从而影响疗效。同时,在某些 特定的制剂生产中,其工艺也要求使用特定的溶剂。 但由于溶剂没有疗效,故所有残留溶剂均应尽可能除 去,以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求。  前言 ◆残留溶剂的基本特征 特指有机挥发性化合物 在药品生产过程中使用过 在药品生产过程中应当去除而未除尽 种类相对固定,IcH规定了69种 在具体样品中具有不确定性 残留量相对较低,在痕量或微量范围 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大  前言 ◆ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)已经通过了控 制药品中残留溶剂的指导原则,将药品生产中常用的 69种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为四类, 并规定了每种溶剂的限值。 ◆《欧洲药典》第5版、《日本药局方》第14版、《美国 药典》第29版和《中国药典》2005版均已接受了ICH关 于残留溶剂的指导原则。  前言 ◆研究的发展 随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展;各种 质量可控的不断追求而发展 力求将伴随药物的不安全因素降更低 ◆国外主要相关指导原则: ICHQ3c杂质:残留溶剂的指导原则 ◆国内主要相关指导原则: 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 ◆国内研究现状:越来越重视,但仍存在很多不规范之 处  有机溶剂的分类 ◆分类依据: ■允许日暴露量( permitted daily exposure PDE) ◆定义 是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平 均最大剂量,单位为mg/天  有机溶剂的分类 类别 毒性 PDE(mg/天) 一溶扣人诛政痞物、娛为人01以(1,1 体致癌物或环境危密三氯乙烷除外 第二类溶剂有非遣传致癌毒性或 0.5-50 其他不可逆毒性、或 其他严量的可邀毒性 第三类溶剂 对人体低毒 50以上 第四类溶剂没有足够毒性资料  有机溶剂的分类 ◆计算公式(ICH): NOEL×体重调整 F1XF2×F2×F4×F5 LOEL×体重调整 PDE F1XF2×F2×F4×F5  有机溶剂的分类 ◆NoEL: no-observed effect level不能观察到反应的 量 ◆LOEL:1 owest- observed effect leve1能观察到反应 的最低量 体重调整:通常指成人体重 F1:种属之间的换算系数 F2:考虑到个体间的变异而引入的系数 F3:与短期的急性毒性相关的系数 F4:与产生严重毒性相关的系数 F5:在没有建立NEL时采用的换算系数  有机溶剂的分类 ◆以下是修正系数 F1为考虑种类之间差异的系数 F1=5从大鼠剂量推断人用剂量的系数 F1=12从小鼠剂量推断人用剂量的系数 F1=2从狗剂量推断人用剂量的系数 F1=2.5从兔剂量推断人用剂量的系数 F1=3从猴子剂量推断人用剂量的系数 F1=10从其他动物剂量推断人用剂量的系数 ◆F2=10,说明个体间的变异 对有机溶剂F2系数一般为10