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病生糖代谢紊乱;2;3;病理生理学（Pathophysiology）第五章 糖代谢紊乱 （Glucose metabolism disorders）;教 学 目 标;6;血糖及血糖水平的概念 ;血糖水平恒定的生理意义;一、血糖来源和去路;二、血糖水平的调节－调节糖代谢的激素;（一）胰岛素（Insulin） —体内唯一降低血糖水平的激素 ;（二）胰高血糖素(Glucagon) —体内升高血糖水平的主要激素 ;（三）糖皮质激素;（四）肾上腺素 —强有力的升高血糖的激素;正常人体内存在一套精细的调节糖代谢的机制，在一次性食入大量葡萄糖后，或者空腹及饥饿时，血糖水平不会出现大的波动和持续升高。;16;概 念;18;（一）胰岛素分泌障碍;1.免疫因素 关键环节：胰岛β细胞进行性损害，胰岛素分泌不足 （1）细胞免疫介导 细胞毒性T淋巴细胞的破坏作用 辅助性T淋巴细胞分泌抗体 细胞因子—抑制胰岛素分泌、诱导自身免疫 ;（3）胰岛β细胞凋亡 细胞因子诱导β细胞凋亡 ( IL-1,INF,TNF) 作用途径 ： 1）诱导胰岛β细胞一氧化氮合酶mRNA表达，NO ↑ 2）磷脂酶A2激活，诱导胰岛β细胞凋亡 3）Fas-FasL途径：传递凋亡信号、免疫监控 ;2.遗传因素 基因突变，促发胰岛β细胞自身免疫性损伤 （1）组织相容性抗原基因（HLA-DQ/DR决定β细胞免疫损伤的易感性) （2）细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因CTLA-4 （3）叉头蛋白3基因(foxP3) （4）胸腺胰岛素基因表达受阻 ;3.环境因素 （1）病毒感染： 1）病毒直接破坏β细胞 2）病毒作用于免疫系统，诱发自身免疫 ;（2）化学物质损伤： 1）对胰岛细胞的直接毒性作用 2）-SH诱导胰岛β细胞产生自身免疫或细胞溶解 （3）饮食因素： 牛奶蛋白与β细胞表面抗原交叉免疫反应 ;（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）;1.受体前缺陷 胰岛β细胞分泌的胰岛素生物活性下降，失去对受体的正常生物作用 （1）胰岛素基因突变;（2）胰岛素抗体形成：内源性抗体 外源性抗体 ;2.受体缺陷 细胞膜上的胰岛素受体功能下降，或者数量减少，胰岛素不能与受体正常结合，使胰岛素不能发挥降低血糖的作用 （1）胰岛素受体异常：胰岛素受体基因（insulin receptor gene，IRG）突变，受体数量减少或活性下降 （2）胰岛素受体抗体形成：竞争性抑制胰岛素与其受体的结合 ;3.受体后缺陷 胰岛素与靶细胞受体结合后，信号向细胞内传递引起一系列代谢过程，包括信号传递、放大、蛋白质-蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应等多种效应 ;胰岛素介导的信号通路;（1）胰岛素受体底物基因变异 1）IRS的不正常降解 2）IRS磷酸化异常 3）IRS的分布异常 （2）PI3K异常 （3）PKB异常 （4）GSK-3异常 （5）GLUT4异常 ;胰岛素抵抗的机制;胰高血糖素分泌的调节 ① 胰岛素 胰高血糖素↑ ② 交感神经兴奋→胰高血糖素↑ ③ 血糖↑→胰高血糖素↓ ;1.胰高血糖素分泌的抑制机制受损 胰岛素缺乏，对胰高血糖素分泌的抑制减弱 2.胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性下降 长期高血糖、高血糖对胰高血糖素的抑制↓ 3.胰高血糖素对β细胞的作用异常 cAMP↑→Ins↓、糖异生、糖原分解、脂肪分解 4.胰岛α细胞的胰岛素抵抗 ;1.肝源性高血糖 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等 2.肾源性高血糖 尿毒症、肾小球硬化等 3.应激性高血糖 4.内分泌性高血糖 5.妊娠性高血糖 6.药物性高血糖 ;新进展：胰岛β细胞去分化和再分化 —糖尿病治疗？;37;38;39;糖基化终末产物、蛋白质非酶糖化 1.高血糖对心血管系统的影响 （1）心肌细胞凋亡，心肌损伤 （2）内皮细胞损伤：黏附性↑、渗透性↑、炎症、血栓、NO （3）血黏滞度增加 （4）基底膜增厚 微血管病变：视网膜病、肾病、心肌病 大血管病变 ：动脉粥样硬化；肢端坏疽和 动脉粥样硬化性心脑血管病 ;2.高血糖对神经系统的影响 （1）神经病变：外周神经病变；自主神经病变 发生机制：代谢改变；渗透压张力改变 （2）脑缺血、神经元损伤： 发生机制： 1）乳酸增多 2）细胞外谷氨酸盐积聚 3）脑血管内皮损伤 ;3.高血糖对免疫系统的影响 吞噬