新GMP下的液体除菌过滤解决专项方案.doc

本文经过比较中外GMP法规要求，将新版GMP对液体除菌过滤相关要求概况为四个方面，并提出处理方案；对现在业界广泛关注相关除菌过滤（器）相关验证工作，也在文章中进行了具体陈说和列示。 新版GMP（GMP（ ））相比GMP（98）在很多方面，对制药生产中硬件设置、软件管理和人员培训，全部提出了更高要求；而且，因为新版GMP也在很大程度上参考了欧盟和WHO（世界卫生组织）GMP，所以称其为“国际接轨”GMP也是合适。 严格意义上液体“除菌过滤”工艺，即指因为产品含有不稳定性，不能采取包含热灭菌在内、被监管部门认可最终灭菌方法，而采取过滤除菌方法，并要求滤出液无菌工艺过程。因其在无菌保障方面固有高风险性，新版GMP和国际药品生产监管法规一样，对除菌过滤给了高度关注。 本文将经过比较中外GMP法规要求，将新版GMP对液体除菌过滤相关要求概况为四个方面，并提出处理方案；对现在业界广泛关注相关除菌过滤（器）相关验证工作，也会在文章后半部分，就应该考虑项目，进行比较具体陈说和列示。 灭菌方法决议和除菌过滤固有风险 现在中国和西方医药监管部门，在总结长久制药实践经验基础上，对多种认可药品灭菌方法进行了要求，并对制药企业应该怎样进行选择，在基于风险标准上，提出了决议判定次序和标准。 新版GMP在“附录1无菌药品”中设置了“第十一章?灭菌工艺”，其中第六十二条要求：“可采取湿热、干热、离子辐射、 环氧乙烷或过滤除菌方法进行灭菌。”该条要求，明确了“除菌过滤”是一个可选择灭菌方法，而且也在此条中对附录1中后续行文提到“灭菌方法”和“灭菌工艺”时范围，进行了要求。 相关上述灭菌方法在制药实践中选择次序，新版GMP附录1第六十一条要求：“无菌药品应该尽可能采取加热方法进行最终灭菌，……”，欧盟GMP附录1“无菌药品生产”第83条，有相同表述。在其后“第十二章?灭菌方法”中，新版GMP编排就是根据从湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌到过滤除菌次序依次进行，也和欧盟GMP附录1编排次序一致。 上述法规性要求，相关灭菌方法决议，更能够经过欧盟医药管理局（EMA）颁布“灭菌方法决议树”进行更直观和形象总结。该决议树指出：在全部灭菌方法中，应该首选终端热灭菌方法，即对无菌药品最终成品进行灭菌；因产品组分热不稳定性造成不能采取过分杀灭热灭菌条件时，应考虑采取经过验证并达成法规要求无菌确保水平（SAL）其它最终灭菌方法和/或参数；只有在产品不能耐受上述最终灭菌条件时，才考虑采取除菌过滤工艺和无菌操作相结合方法，进行药品生产。假如产品也不能耐受除菌过滤，或不能进行除菌过滤，最高风险生产工艺为无菌配药和灌装（封）。 中国新版GMP附录1第七十五条（一）要求：“可最终灭菌产品不得以过滤除菌工艺替换最终灭菌工艺。……”欧盟GMP附录1第110条要求：“……在现在可用灭菌方法中，应该首选蒸汽灭菌。……”全部明示了除菌过滤工艺相正确高风险性。所以为降低风险，新版GMP附录1第七十五条（二）要求：“宜安装第二只已灭菌除菌过滤器再次过滤药液，……”欧盟附录1第111条也给出了一样提议。通俗地讲，即新版GMP提议企业在无菌灌装前除菌过滤步骤中，安装“冗余”设置除菌过滤器。? “无菌药品生产中采取全部灭菌方法，比如湿热灭菌和干热灭菌，根据法规要求，均应进行验证研究。而除菌过滤工艺作为风险远高于热灭菌工艺过程，对其进行验证必需性和关键性，也就毋需赘言了。” ——董巍，颇尔中国生命科学部法规事务经理 液体除菌（级）过滤器定义 对前述高风险步骤除菌过滤中使用关键设备——液体除菌（级）过滤器——定义，现在在各国监管机构中，全部已经有了统一认识，并被写入国家标准、GMP法规或指南中。 中国药典（ ）二部和三部附录中，灭菌法项下“过滤除菌法”中均要求“过滤器孔径定义来自过滤器对微生物截留，而非平均孔径分布系数。”并要求除菌过滤中采取液体除菌过滤器过滤效率应该达成每平方厘米有效过滤面积微生物对数下降值（LRV）大于7，常见挑战微生物为缺点假单胞菌?(P.?diminuta,?ATCC19?146）。美国FDA“经过无菌工艺生产无菌药品工业指南”（以下简称“无菌药品工业指南”）（ ）中，在“过滤效率”部分，对除菌过滤器标准挑战方法有和中国药典一致要求。美国ASTM?F-838标准，是现在公认确实定和验证液体除菌级过滤器微生物截留效能标准，除在判定标准上和上述法规有一致要求外，更对具体挑战方法、试验装置设置和挑战微生物判定等进行了具体要求。 完整性检测 对于除菌（级）过滤器即使定义方法是根据微生物截留效率来进行，不过微生物挑战试验是破坏性方法，对符合GMP要求生产场地和将用于药品生产过滤器而言，全部是污染性，所以不可能在日常药品生产中，作为监控手段而使用。所以，作为截留效率“指示器”完整性检测，