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探讨骨髓间质干细胞与心脏病的治
疗
摘要:心血管疾病导致的心功能障碍广 泛分布并为成人发病率和死亡率增加的重 要因素。一般认为,机体缺少心肌修复和再 生的有效的内在机制,心肌细胞无增殖分化 能力,受损后不能再生,只能由成纤维细胞 填充,最终为瘢痕组织替代,并逐步发生心 室重构形成慢性心力衰竭。传统的药物、介 入治疗等虽然保护了心功能,患者生活质量 亦提高,但并不能从根本上逆转心血管疾病 引起的心肌细胞数量减少;心脏移植则由于 供体来源少、风险大、排斥反应等难以广泛 开展。干细胞移植有可能取代受损心肌细胞, 增加有功能的心肌细胞数量,并建立新的血 管来供应血运,为心肌梗死的治疗开辟了一 条新途径。骨髓间质干细胞 (bone marrow mesenchymal stem cell , BMSC是存在于骨 髓中的非造血干细胞,具有来源广、取材方 便、免疫原性低、易于分离和体外培养扩增、 易于外源基因的导入和表达、 可进行基因修 饰、能分化为心肌细胞和内皮细胞等优势, 成为心血管疾病细胞移植治疗的理想种子 细胞。
关键词:心血管疾病
1 BMSC向心血管组织细胞分化
大量实验数据表明,BMSL旦暴露于多种 生理或非生理性刺激下, 进一步分化的细胞 显示心肌样细胞的几种特征。在这些条件下, 体外分化的BMSC显示出肌管样结构和时间 依赖性同步跳动特性;电子显微镜分析揭示 这些细胞具有心肌细胞样超微结构包括典 型的肌小节,中心位核和心房颗粒;并呈现 发育心肌细胞的几种功能特征包括肽类物 质的产生、多重结构收缩性蛋白的表达;它 们也显示出至少具有窦房结样和心室样细 胞兴奋能力[1-3]。
已明确介质和直接的细胞与细胞之间的接 触均可诱导BMSO化为心肌细胞。通过与 人类心肌细胞共培养,已经证实干细胞可以 获得心肌细胞样的表型特征为表达重链肌 球蛋白、3 actin及肌钙蛋白To然而,
当BMSCS心肌细胞条件培养基下培养时, 仅能观察到3 actin表达。因此,细胞与 细胞之间的直接接触对于促使 BMS粉化为 心肌细胞基因谱系的心肌环境或微环境的 信号传递是必须的。而且,人 BMSC:现出 细胞与细胞之间的相互偶联并通过特殊的 缝隙连接与心室肌细胞偶联[4 , 5]。实验观 察到培养的心房和心室肌心肌细胞与从 BMS(O化而来的心肌细胞样细胞具有惊人 的细胞及分子相似性,为更好地理解原始成 体细胞和BMSCg性心肌细胞之间的细胞对 话迈出了重要的一步。已证实 BMSCF仅可 分化为心肌细胞,同时还可以分化为血管平 滑肌细胞或其前提细胞、祖细胞和内皮细胞。 这些细胞类型均与血管系统发生有关, 包括
血管的生成和扩张。研究表明,新 vSMC/PC 形成出现在血管周围间质干细胞分化后, 呈
现血小板源性生长因子 B (PDGF B)依赖性 过程;随后又发现,在心肌内注射BMSC后, 组织病理学和免疫组织化学分析揭示注入 的细胞分化为心肌细胞、vSMC/P C和内皮细 胞,同时可观察到血管密度的增加。与此相
似,给慢性缺血的狗心肌内注射 BMSCT产
生血管供应增加的效应并改善心功能。 免疫
荧光分析揭示,内皮细胞和平滑肌细胞出现 共区域化,与肌细胞却不存在共区域。 因此, 这些数据表明BMS诚为心梗后病人大量心 血管组织细胞成分的一个理想的供体来源。 BMSG^化为心肌细胞继发新生血管形成和 心功能改善的机制与 BMSC起的生长因子 的旁分泌有关[8-10]。已经证实,FGF2 一 种主要的有丝分裂蛋白,是由 BMSC^生, 并分别刺激定型和未定型的 BMSC寺续休眠 和增值[11]。未定型的BMS玳表休眠前体 的少数细胞群,而定型和成熟的 BMSC^生
大量的终末分化的间质细胞系[12]。
以上阐述BMSC具有分化为几种心脏表型 细胞的潜能,多数情况是根据冰冻组织样本 的免疫组织学分析显示固定细胞的细胞系 的特殊细胞标志的共区域化的实验依据为 基础。到目前为止,还没有证实 BMSCi入
后在受体心脏检测到的已明确的免疫表型 是肌原性和血管细胞系分化的真正显示且 不是假象。在骨髓干细胞可塑性研究方法学 进一步发展后,相似的观点已引起广泛争议。 因此,目前有必要借助一种合适的可确保实 验结果准确、可重复及稳定的方法学检测进 行BMSG>化为心肌细胞的研究。此将有助 于避免不必要的争议诸如骨髓造血干细胞 横向分化为心脏表型细胞继而影响心肌再 生[13 , 14]。
2临床前研究
啮齿动物如羊、狗、猪或猴梗死模型的实 验研究表明,多种类型细胞进行心脏移植是 可行的且有助于改善梗死心肌的收缩功能 [15]。这些细胞类型包括自体同源的未纯化 的骨髓、骨髓单核细胞、纯化的骨髓来源的 细胞(CD34+和CD113+)、心肌细胞、成纤 维细胞和肌原细胞。虽然可
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