疾病细胞机制—增殖、分化、凋亡与疾病.pptVIP

疾病的细胞机制—增殖、分化、凋亡和疾病 (Cellular Mechanism of Diseases) ;*;疾病的细胞机制：细胞“生”的过程和/或“死”的过程的失控 细胞增殖异常与疾病 细胞分化异常与疾病 细胞凋亡异常与疾病 细胞自噬异常与疾病（自学） ;第一节 细胞增殖异常与疾病 (Abnormal Cell Proliferation and Diseases) ;一、细胞周期（Cell cycle）的概述;Interphase ;特点 单向性：G1 → S → G2 → M 阶段性：细胞周期停滞 （cell cycle arrest） 检查点（check point） ：细胞内存在的监控机制 ，只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相 微环境影响 ;人体细胞的分类 周期性细胞（Cycling cells）：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞等 G0期细胞（G0 cells） ：肝细胞、肾细胞 终端分化细胞（Terminally differentiated cells）：神经细胞、心肌细胞 ;二、细胞周期的调控（Regulation of Cell Cycle）;1、周期蛋白（Cyclin） cyclin A、B1-2、C 、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2 作用：活化CDK，使不同底物磷酸化而实现对细胞周期不同时相的推进和转换作用 结构：含周期蛋白框（cyclin box），引导区域;*;周期蛋白的降解：通过泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin Proteasome System ）进行降解 M期周期蛋白：降解盒（destruction box） G1期周期蛋白：PEST site ;降解第一步:泛素结合（Ubiquitin Conjugation）;降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶体（proteasome ）水解 ;2、周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase , CDK ） 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，CDK1~9 作用：CDK与不同cyclin结合后活化，调控细胞周期;主要底物--视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein，Rb) 抑癌蛋白 (tumor suppressor protein) Rb家族包括Rb protein、p107和p130三种 调节细胞从G1→S期的转变：RB-E2F pathway;*;CDK活性的调控 (1)周期蛋白 (2)磷酸化和去磷酸化的调节：只有当CDK分子中的活化部位被磷酸化，同时抑制部位被去磷酸化时，CDK才被激活 ;(3) CDK 抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitor, CDI /CKI） INK4（inhibitors of kinase 4）家族 成员：p16 INK4A, p15 INK4B, p18 INK4C, p19 INK4D 主要抑制 CDK4、CDK6 CIP (Cdk inhibitory protein) /KIP (kinase inhibitory protein)家族 成员：p21 Cip1, p27 Kip1, and p57 Kip2 主要抑制 CDK2;☆ p21 一种广泛作用的CDI 与增殖细胞核抗原 （proliferating cell nuclear antigen，PCNA ）结合，直接抑制DNA的合成 中介了在p53蛋白的细胞周期DNA损伤检查点的调控;（4）癌基因和抑癌基因（Oncogen and Tumor suppressor gene） 癌基因：src，ras，sis，myc，myb 抑癌基因：Rb、p53 ;3、细胞周期检查点（Checkpoint）;G1/S检测点检测主要通过肿瘤抑制蛋白 p53 分子完成 ;G2/M检测点检测主要通过Cdc25 完成的 ;*;4、细胞外信号对细胞周期的调控;（1）增殖信号 包括大多数的肽类生长因子 通过启动ras-MAPK通路，使 cyclin D 表达增加 ;（2）抑制信号 转化生长因子β（TGF-β）：通过p38 MAPK通路，下调 cyclin 和 CDK4；或通过促进p21和 p15等 CDI 产生 不利于细胞生长的微环境 ;三、细胞周期调控异常（Dysregulation of cell cycle）;1、恶性肿瘤:生物学特征是恶性增殖;（ 2 ） CDK 增多 CDK4 和 CDK6 过表达 （ 3 ） CDI 表达不足和突变 p16蛋白失活较为多见 黑色素瘤、食管癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等都报道存在较高频率的p16 InK4基因异常 原因：p16 InK4 基因缺失、突变、CpG 岛高度甲基化 p27蛋白失活 与乳