抗血管生成与放疗.ppt

抗血管生成与放疗 -----朱嘉敏 内容提要 1.放疗中肿瘤细胞的氧效应 2.肿瘤细胞乏氧性 3.血管正常化与放疗效果 4.抗血管生成应用于放疗--贝伐单抗 氧与能量代谢 在氧化磷酸化的电子转移链中扮演最终电子接受者的角色 有氧的情况下，一个分子的葡萄糖产生38个分子的ATP 无氧的情况下，一个分子的葡萄糖产生2个分子的ATP 氧效应 氧效应：氧在放射线和生物体相互作用中起的影响。 氧固定假说：当带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对，生物物质吸收了放射线后形成自由基，这些自由基是高活度分子，能击断化学键造成靶分子损伤。在有氧存在的情况下，氧和自由基R﹢作用形成了RO?+，并最终形成ROOH,于是损伤被固定了下了。因此，氧效应决定了乏氧细胞的辐射抗性。 氧固定假说的图 氧增强比 OER=乏氧情况下产生同一生物学效应所需的射线剂量 氧效应与氧增强比（OER） 实体瘤中乏氧细胞的普遍性 1：慢性乏氧（扩散局限性乏氧）：由于毛细血管弥散而导致氧不足。 2：急性乏氧（灌注限制性乏氧）：肿瘤内正常血流的短暂减慢或阻断所产生的。是一过性乏氧。因为持续的血管闭塞终将导致该血管供应区域全部细胞乏氧。 研究表明：动物实体瘤中乏氧细胞占整个细胞群体的10%-50%，纤维肉瘤的比例则高达50%以上。 肿瘤乏氧机制-灌注障碍 无序、迂曲、膨胀、粗细不均、分支过多 血管内皮细胞形态异常，重叠生长，突入管腔，细胞间隙增宽，有很多开口 血管泄露增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组织间流体静力压升高 导致血液紊乱。酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物输送和扩散 提高肿瘤细胞的含氧量，可间接的提高肿瘤细胞的放射敏感性，增加放射治疗的疗效。 如何提高肿瘤细胞的含氧量，改善肿瘤细胞的乏氧性，成为治疗的关键，也是我们下面要论述的内容。 血管的生成方式 血管生成：指原有微血管的基础上经过“芽生（endothelia）”“套叠（intussusception）”和“渗入（incorporation）”等方式形成新生毛细血管，是新血管形成（neovascularization）的一系列复杂过程中的初始阶段。 新血管形成以内皮细胞的表型变化为中心，在生长因子的刺激下，激活的内皮细胞分泌蛋白酶降解基底膜 ，继而发生内皮细胞增值和迁移，新毛细血管腔样结构形成，募集周细胞以稳定新形成的毛细血管网，成熟的血管形成。 血管正常化 2001年jain提出“血管正常化假说”：抗血管生成药物能在破坏肿瘤血管之前使之正常化，从而改善药物输送和含氧量。肿瘤细胞由于结构功能的异常，内皮细胞迁移和增值，多余的内皮细胞和异常的血管周围细胞可导致扭曲，膨胀，囊状的血管生成。，若这种血管能得到“修剪”，那么肿瘤细胞就会变得正常，有助于营养和药物的输送，同时，这种“正常化”可以减小组织静水压、增加氧分压。 血管正常化的潜在作用 抗血管生成作用 肿瘤血管生成的调控因子 肿瘤血管的生成：是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式，诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式效应，这种反应能否发生取决于促血管生成分子和抗血管生成分子二者所决定的“血管生成开关”平衡系统。 常见的内源性促血管生长因子：VEGF,PIGF,FGF-1，TNF-a，IL-8，IL-3,EPO,G-CFS,GM-CSF,COX-2 内源性血管生成抑制因子：AT-3，PEX,FEDF,NP,TSP,VEGI,TSP,PF-4,TIMP,VEGI 药物 抗血管生成的药物：赫赛汀，SU5416，沙利度胺，爱必妥，格列卫，烟曲霉衍生物，贝伐单抗 贝伐单抗联合放疗 贝伐单抗：重组的人内皮血管生长因子（VEGF）的单克隆抗体，已被证实在转移性结直肠癌，小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌中具有抗肿瘤生长作用。 机制：阻断VEGF与毛细血管上受体的结合，减少血浆透过受损的毛细血管上受体的结合，减少血管通透性， 从而减少血浆透过受损的毛细血管内皮细胞间隙渗出到细胞外间隙，增加肿瘤细胞的含氧量，提高放射敏感性，提高放疗疗效。 贝伐单抗治疗脑转移放疗后坏死的临床观察 目的：研究贝伐单抗治疗脑转移放疗后坏死（RN）的效果。 方法：回顾性分析脑转移放疗后RN的MRI图像改变情况和临床症状的观察。 结果：贝伐单抗治疗后第一次随访相对于治疗前的RN平均体积在MRI增强T1加权图像和磁共振成像液体衰减反转恢复序列图像中缩小分别为67.8%和63.3%，第二次随访为66.8%h和67.3%。远期随访缩小52.2%和增加56.7%。第一次随访和第二次随访与治疗前比较差