慢心衰新药研发的现状及展望共33页.pptVIP

引起心脏损伤、心力衰竭的因素 心肌初始损伤因素 心肌初始损伤因素是指引起心脏损伤的直接病因。 急、慢性缺血引起心肌细胞坏死(心肌梗死 心肌损伤、 丢失和功能 类 顿抑、冬眠、凋亡,使得缺血区域心肌细胞 ,而非缺血区域心肌细胞负荷过重 荷过重:前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等, 主要为离心肥厚;后负荷过重如高血压引起向心肥厚。 功能丧生各种心肌病、心肌炎症等,引起心肌细胞丢失和 上述各种原因的初始心肌损伤因素引起心肌结构和功能变化, 导致心室泵血和(或)充盈功能低下  二、心肌初始损伤后果 1严重者直接引起急性心力衰竭 2较轻者通过心脏重建、器官水平代偿,可以暂时维持心室泵血 和(或)充盈功能,此时不激活神经内分泌 3当通过心脏心脏重建、器官水平代偿,不能满足机体代谢需要 时,则需要调动机体整体水平的代偿机制,即激活机体神经内分 泌系统,其后果有2 1)暂时维持心脏泵血和(或)充盈功能,以满足机体代 谢需要。 2)长期则加快、恶化心脏重建和心肌损伤,促进心力衰 竭的进展。  继发心肌损伤因素:神经内分泌 心脏器官水平代偿不全时则激活全身代偿因素 参与完成代偿过程,例如 临时增加心脏泵血和(或)充盈功能 茶酚胺系统 肌损伤因素 器官系统,例如肾脏等 柏格森名言:“促进生长的因素也是促进衰老的因素 目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因 素的:拮抗AS系统、措抗父感神经儿茶酚胺系统和  四、心力衰竭的促发因素 凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和(或)充盈功能的因素都可作 为心力衰竭的促发因素,这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且 是可以消除的因素。 1)药物治疗缺乏依从性 2)容量超负荷 3)感染,特别是肺炎和败血症 4)严重脑损害 6)肾功能减退 7)哮喘 8)吸毒 9)酗酒 10)嗜铬细胞瘤 ●11)高输出综合征,如:甲亢危象、贫血、分流综合征等 12)急性心律失常(心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速) 13)负性肌力药物,如 014)非甾体类抗炎药 ●15)心肌缺血(通常无症状)包括心肌梗死 16)老年心脏急性舒张功能减退  五、指导药物治疗的心力衰竭发病机制 大学说 血流动力学 治疗原则是:改善血流动力学 临床应用药物:强心、扩张血管、利尿 神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素 治疗原则是:拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子 已经获得成功有:RAS系统、交感神经儿茶酚胺系统、利 尿剂、BNP等。 负荷心肌病学 心力衰竭核心是心脏和或心肌细胞负荷过重引起心肌病样 改变,本质是 能量饥饿 治疗原则是:改善能量代谢(如曲美他嗪)  血流动力学治疗神经内分泌调节治疗 1750 地高 (William Withering, 1785) 1800 1850 1987 ACEI 2019β受体阻滞剂 1900 2019醛固酮拮抗剂 1950 60年代初利尿剂 非洋地黄正性肌力药物 2019血管紧张素受体1(AT-1) 拮抗剂 2000  心力衰竭药物治疗进展 重组人脑利钠肽 ◆窦房结抑制剂( SHIFT研究:伊伐布雷定vs安慰剂.) ◆重组人紐兰格林( recombinant human neuregulin-1,rhRG-1) ◆钙增敏剂左西孟旦( Levosimendan) ◆血管加压素受体拮抗剂托伐普坦( EVEREST研究) ◆松弛素(Pre- RELAX-AHF研究) 代谢类药物一曲美他嗪 醛固酮受体拮抗剂依普利酮  心力衰竭治疗进展一指南更新 推荐用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ级患者,获益证据确凿的 药物包括:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂(均为I/A)适应症扩 推荐用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ级患者,但获益证据稍」 的药物包括:ARB(I/A)、伊伐布雷定用以降低心 衰再住院率(Ⅱa/B),或替代用于不能耐受β受体 阻滞剂的患者(ⅡbC)及静息心率偏快者 并无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响的相关 临床研究,但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状 推荐用于有心衰症状、体征,尤其伴显著液体滞留 的患者。  窦房结阻滞剂伊伐布雷定( vabradine) 第一个窦房结I电流选择特异性抑制剂,If电流 存在于窦房结细胞,是一种以NA+内流为主的净 内向电流(NA+内流K+外流),控制窦房结 内的自发舒张去极化和调节心率,对窦房结有选 择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极 化无作用,是目前第一个单纯降低心率的药物。  窦房结阻滞剂伊伐布雷定应