三苯胺修饰的金属铱（Ⅲ）N（？）N和C（？）N配合物的合成、表征及抗肿瘤应用.pdfVIP

摘要 摘 要 目前，由于遗传和环境等致癌因素，全球人类正遭受着癌症的致命打击。因此，开发 抗癌药物刻不容缓，其中金属抗癌药物受到越来越多的关注。顺铂作为金属抗癌药物的代 表已经应用于临床，并且表现出良好的治疗效果。但是，其严重的毒副作用和耐药性也不 容忽视。因此，新型金属抗癌药物的研发刻不容缓。其中，铱单质本身虽然具有惰性特征， 但是相对于临床应用的抗癌配合物顺铂来说，金属铱配合物 （III ）却常常表现为八面体结 构，从而使金属铱配合物的结构多变，为其改造结构提供了更广阔的空间。另外，金属铱 类抗癌配合物具有良好的抗癌能力、高度的稳定性、广泛的生物学应用和不同于铂类抗癌 配合物的抗癌机理。因此，本文主要设计合成两种类型的三苯胺修饰的半三明治结构金属 5 x 5 x 铱 （III ）抗肿瘤配合物:([(η -Cp )Ir(N^N)Cl]PF )和([(η -Cp )Ir(C^N)Cl])。通过 X 射线单 6 晶衍射，核磁共振氢谱、碳谱，质谱，荧光光谱和紫外光谱等对配合物进行了表征；使用 MTT 法测试配合物对不同癌细胞的抗癌能力并且筛选出典型配合物进行抗癌机理研究；最 后，通过激光共聚焦显微镜追踪典型配合物在A549 癌细胞内定位。具体内容如下： 1．在这项研究中，设计合成并表征6 个三苯胺修饰的半三明治结构金属铱(III)席夫碱 5 x （N^N ）抗癌配合物 （[(η -Cp )Ir(N^N)Cl]PF ）。首先，测试得到该系列配合物对癌细胞的 6 细胞毒性（MTT 法），结果表明这些配合物的抗癌活性 （IC50 : 1.4±0. 1 μM ~ 11.5±0.5 μM ） 得到显著提高，研究发现其主要原因是三苯胺席夫碱配位基团的引入。值得注意的是，该 系列配合物在表现出抗肿瘤活性的同时具有抑制细胞迁移的能力，这为其抗癌应用奠定了 基础。另外，催化氧化辅酶烟碱胺-腺嘌呤二核苷（NADH ）实验和流式细胞术证实此类配 合物能够促进 A549 细胞内的活性氧（ROS ）产生，导致肿瘤细胞死亡，证实了其氧化的 抗癌机制。同时，激光共聚焦测试证实配合物可以通过能量依赖的摄取机制进入肿瘤细胞， 并且靶向A549 细胞的溶酶体组织 （共聚焦系数Pearson: ~ 0.75 ），导致溶酶体损伤，破坏 细胞的生长周期，诱导线粒体膜电位下降，最终导致细胞凋亡。 2. 在这项研究中，设计合成并表征 10 个三苯胺修饰的半三明治结构金属铱 （III ）苯 5 x 基吡啶 （C^N ）抗癌配合物([(η -Cp )Ir(C^N)Cl])。通过MTT 法测定了配合物1-10 对A549 （人肺癌细胞）和HeLa （人宫颈癌细胞）的抗癌活性，配合物均表现出良好的抗癌效果和 抑制迁移能力，其中，配合物5 拥有最佳的抗癌活性，是顺铂的8 倍。激光共聚焦显微镜 证实这些配合物通过非能量依赖的方式进入细胞，并且定位于 A549 肿瘤细胞内的溶酶体 组织，造成溶酶体损伤。另外，通过紫外光谱和流式细胞术证实这些配合物可能绑定蛋白 质，通过血清蛋白运输；催化氧化NADH ，并提高细胞内的ROS 水平，最终导致细胞凋 亡。 总之，三苯胺修饰的半三明治结构金属铱 （III ）配合物表现出了抑制肿瘤细胞迁移和 诱使溶酶体损伤的双重抗肿瘤功能，这最终会导致细胞凋亡，并为有机金属配合物的结构 I 摘要 设计提供了基础平台。 关键词：金属铱 （III ）配合物，半三明治结构，抗癌，溶酶体损伤，抗癌机制 II Abstract