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第一章 药物毒理学绪论 药物毒理学( drug toxicology )：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及 其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 是研究药物对生命有机体有害作用的科学 是毒理学的分支学科之一 是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学 科。 第一节 毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治 疗学的基础上，发展为研究 化学、 物理和生物因素对机体的损害作用、 生物学机制、 危险度评价和危险度 管理的科学。 一、毒理学简史 : ( 一 ) 古代与中世纪毒理学 萌芽 5000 前(3000-2000 B.C) ，有文字记载约 3500年历史。 最早的毒物研究开始于 1500 B.C ，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯 草文稿》已记载了 700 多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 公元 50 年希腊医生迪奥斯克理德斯( Dioscorides) 所著的《药物论》 把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后 16 世纪毒物的主要 资料。 我国明朝初的《本草纲目》等也记载了 有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、 番木鳖等。 (二 ) 启蒙时代毒理学 产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 产业革命后 （19 世纪 ） 工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 （三 ） 现代毒理学 二次世界大战药品、 农药、 工业化学物生产的大量增加， 毒理学研究亦应 运而生。 20 世纪 20 年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形： 砷中毒、氨基比林退热、 2,4 二硝基酚减肥、磺胺事件等。 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 20 世纪 60 年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学 的发展。 1、 现代毒理学特点： 研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 在宏观管理和立法方面的作用日益重要， 危险度评定开始成为现代毒理学 研究的主要目的和任务。 趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、 众多学科交叉渗透 3、 从高度综合到高度分化 4、 新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用， 为建立高通量毒性检测、 有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定， 为工业毒物、 药物、环境毒物的危险度评价提供 了工具。 系统毒理学 人类基因组计划（HGP,1990启动） 环境基因组计划（EGP,1998启动） 毒理基因组学 （Toxicogenomics,2000） 系统毒理学 （Systems toxicology,2002） 治疗指数 治疗指数 (therapeutic index,TI ） 二、毒物（ toxicant ） 定义： 毒物（ toxicant/poison ）：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干 扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的 化学物质。 三、毒物的分类 毒物：人工制造的 毒素：天然产生的 四、毒性（ Toxicity ） 泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。 物质是否有毒性及毒性的高低 ,与药物的剂量和疗程有关。 1、剂量-效应关系 （量效关系） 指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时药物效应也相应增 加或减少，简称量效关系。包括： 剂量-量反应关系 剂量-质反应关系 量反应：毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示，称作量反应，有强 度和性质的差别。如心率（次/分）、血压（mmHg等。 质反应：毒性效应以阳性或阴性（全或无）表示者，称为质反应，如生存或 死亡、惊厥或不惊厥。没有强度的差别，不能以具体的数值表示。其大小是以一 组受试者正性反应 （或负性反应 ）出现的个数或百分率表示。 2、化学物质毒性比较 多种比较指标： 半数致死量 （LD50） 半数中毒量 （TD50） 半数有效量（ED50）…… 多种比较参数： 药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index,TI）,用以表示 药物的安全性。TI= LD 50/ ED50此值越大越安全。治疗指数一般由动物试验中获 得，多认为新药的TI大于5具有价值。但 治疗指数（TI ）评价药物安全性的可靠性如何？ （参见P4）. TI不够完善，没有考虑药物疗效和毒效应剂量-反应关系的斜率，故仅用TI 用于评价药物安全性具有不完全可靠性。 如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时,则治疗指数相等的药 物安全性相同，治疗