喜树碱自总结.docxVIP

简介 喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。1976 年中国化学家高怡生等合成消旋喜树碱成功。喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较 好的疗效，但对少数病人有尿血的副作用。10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树 碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效 ，而且副作用较少。喜树碱是继紫杉醇之 后的第二个木本植物来源的抗癌药物。1985年美国学者发现喜树碱是迄今为止 唯一的通过抑制拓扑异构酶1( topoisomerase I， Topol )发挥细胞毒性的天 然植物活性成分。Topol是一种与细胞分裂相关的酶，阻断该酶的产生即可阻止 癌细胞的生长。 中文名：喜树碱 中文别名:(+)-喜树碱⑴ 英文名：Camptotheci ne 英文别名 4-Ethyl-4-hydroxy-1H-pyra no-[3,4:6,7]i ndoliz in o[1,2-b]qui noli ne-3,1 4(4H,12H)-di one; (+)-Camptotheci n; Camptotheci n, Camptotheca acu min ata; 4-Ethyl-4-hydroxy-1H-pyra no-[3,4:6,7] in dolizi no [1,2-b]qui noli ne-3,14( 4H,12H)-di one; Camptotheci n,95%; Camptothec in; 化学名： 1H-Pyra no[34:6,7]i ndolizi no [1,2-6]pui noli ne-3,14(4H,12H-)-dio ne,4-eth y1-4-hydroxy-(s)- 分子式：C20H16N2O4 CAS: 7689-03-4 相对分子质量：348.34 来 源：珙桐科植物喜树Camptotheca acuminata Decne的果实、叶。  理化性质：浅黄色针状结晶（甲醇-乙腈），分解点：264C?267C, [ a ]25D +31.3。（氯仿-甲醇）。在紫外光下表现强烈的蓝色荧光，和酸不能生成稳定的 盐。 喜树碱难溶于水及一般有机溶剂，微溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯，可溶于 碱、吡啶、二甲基亚砜、醋酸和三氯甲烷和甲醇的混合液等少数溶剂，在浓硫酸 中酸解呈黄绿色溶液。 喜树碱化学性质有别于一般生物碱， 为中性生物碱，与酸不易成盐；与一般生物 碱试剂无反应，对碘化铋钾试剂、苯酚（三氯化铁）及吲哚类特征反应结果均呈 阴性；不能用重氮甲烷和二甲基硫酸酯进行甲基化； 室温下经稀碱处理，内酯环 易开环生成水溶性羧酸盐，经酸化内酯环重新闭合还原成喜树碱。 药理作用：抗癌作用（喜树碱及10-羟基喜树碱等能使癌细胞发生变性、坏死、 核固缩等形态学改变。使癌细胞和宿主肝细胞的 超微结构发生变化。喜树碱主要 作用于细胞的DNA合成期（S期）。）抗肿瘤，免疫抑制，抗病毒，抗早孕，改变 皮肤表皮的角化过程，抑制上皮细胞有丝分裂，治疗银屑病等。 作用机理： 实验表明.喜树碱类化合物因抑制动物细胞 内RNA与DNA的合成而产生对细胞的毒性作 用.尤其是对DNA的合成具有特异性⑴1。研究 表明.Tbpo I是喜树碱的特异性作用靶标〔、旧.喜 树碱及其衍生物与T）po FDNA可裂解复合物可 逆结合形成CPPIopo卜DNA三元复合物.使DNA 复制和转录受阻.从而导致细胞的死亡。 DNA拓扑异构酶I ? Topo I与DNA吉合形成可裂解复合物，在 DNA磷酸二酯上形成一个单链 缺口，让未受损的单链从缺口中回转， 使DNA松弛，以利于 复制核转录， 随后将缺口连接。 ? CPT-TopoI-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复合物稳定化，导致DNA 单链断裂，不能再度连接。 ?不同种癌细胞拓扑酶过度表达 构效关系 ?内酯环是其抗癌活性的关键部位。其环上的羰基氧与20-OH共同影响其活 性。 ? ABCE四个环的平面结构有利于其嵌入。 ? 20-C的S构型对其活性有一定贡献。 ?衍生物脂溶性的大小。 ?分子内氢键。活化内酯，削弱羟基与酶的相互作用。 ??Nu ?? Nu 衍生物合成思路 喜树碱的构效关系总结如下: 极性或非扱性 小体积取代狂；舌性:*1加极冷或非极 性取代昱 活性増加取代后活 性减少10A吸电子取才代基活性増加1 极性或非扱性 小体积取代狂 ；舌性:*1加 极冷或非极 性取代昱 活性増加 取代后活 性减少 10 A 吸电子取才 代基活性増加 1 -Y- ns代无活炷 () E 20 要求対艾闭 的内酯 o \ ()|) 要求厂构型 Uh 未定义 羟基或径基酯化 临床应用：用于抗病毒，抗早孕，恶性肿瘤，银屑病，治疣，急慢性白血病以 及血吸虫病引起的肝脾肿大等。 毒性 肠胃毒性、血液学改变、胆、肝、肾等脏器的毒性 临