2020第11章遗传药理学与临床合理用药.ppt

31 ? 乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良 反应和药物疗效。 ? 不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙 酰化者易发生不良反应；同样剂量的药物慢 乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。 2019/4/9 32 ? 人体内有两种 N- 乙酰化转移酶（ N- acetyltransferase, NAT ）： NAT1 和 NAT2 。 ? 药物的乙酰化代谢多态性主要和 NAT2 基因变 异有关。 ? 近年来 NAT1 基因研究发现其也有多态性。 ? 乙酰化表型实验：异烟肼实验、咖啡因实验。 2019/4/9 33 NAT2 ? NAT2 野生型等位基为 NAT2*4 。有 9 种最为常见 突变等位基因。不同的 NAT2 等位基因构成不同 的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。 ? 快型乙酰化代谢者的基因型为 NAT2*4 的纯合子 或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位 基因的组合，而中间型则 NAT2*4 和其他突变等 位基因构成的杂合子。 ? 某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应， 例如饮酒、大量摄取葡萄糖等。 2019/4/9 34 ? 快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异， 白种人的快乙酰化者占 30 ％ ~50 ％，中国人 为 70 ％ ~80 ％，加拿大爱斯基摩人则可高达 95% 以上。 ? 通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助 于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性 作用的控制。 2019/4/9 35 ? 在使用常规剂量时，经乙酰化代谢的药物在 慢乙酰化者中容易发生不良反应。 ? 如应用肼屈嗪后，慢乙酰化者较多产生抗核 抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用 也明显增强。 ? 应用普鲁卡因酰胺后，慢乙酰化者易出现抗 核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮， 而且发生率也较高。 ? 柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者 中常见。以异烟肼治疗结核时， 2019/4/9 36 ? 慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄 积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和 普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑 狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢 不全引起。 ? 快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲 — 酒精性 潮红，而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。 2019/4/9 37 ? 乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。 ? 慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致 癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺 类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效 代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌。此外还 和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。 ? 在风湿性关节炎的发病方面，快乙酰化者中 发生机率增高，而且发病年龄提前，应用柳 氮磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂 量，但上消化道不良反应较之少见。 2019/4/9 38 2 ． NATl ? NATl 和 NAT2 有 87 ％的同源性， NATl 主要呈单 态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。 NAT2 则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧 啶和普鲁卡因胺等。 ? 在不同人群中 NAT1 等位基因发生频率存在种 族差异，高活性的突变等位基因 NATl*10 亚洲 人中的发生频率明显高于白人。 ? NAT1 的快型基因 NATl* 10 与膀胱癌和结肠癌 易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关。 2019/4/9 39 乙醇 ( 酒精 ) 脱氢酶和乙醛脱氢酶 ? 酒精不耐受和酒精代谢 ? 乙醇 ( 酒精 ) 脱氢酶 (ADH) 为二聚体，由两个分子 量各为 4kD 的亚单位组成。 ? 胎儿的 ADH 无活性，直到 5 岁左右才逐步达到 成人的活性水平。 2019/4/9 ? ADH 活性受遗传控制，有 5 种结构基因编码人 体 ADH 。 ? 根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学 特征， ADH 分为三类，Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类 ADHs 。Ⅰ类 ADHs 较Ⅱ类和Ⅲ类 ADHs 对乙醇 代谢有更大的作用。 2019/4/9 40 41 ? 乙醛脱氢酶 (ALDH) 乙醛可与体内一些蛋白质、 磷脂、核酸等呈共价键结合。 ? 乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由 ALDH 催化。 ? ALDH 为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化 特征，虽至少有 7 种不同基因编码 ALDH ，只有 ALDHl 和 ALDH2 才被认为是“真” ALDHs ，为 人体肝脏内的两种主要同功酶。 2019/4/9 42 ? ALDH2 表现遗传性多态性。 ? ALDH 是氧化乙醛的酶，缺损使得血液乙醛