德巴金丙戊酸钠说明指导书.docVIP

CNS Drugs ; 16(10):669-694 Basic Pharmacology of Valproate A review After 35 Years of Clinical Use of the Treatment of Epilepsy Wolfgang Loscher 丙戊酸基础药理学 丙戊酸35年来诊疗癫痫临床应用回顾 内容 摘要 历史背景 临床应用总结 癫痫和痫样发作 癫痫动物模型 对癫痫和痫样发作试验模型诊疗效果 5.1 早期效应和延迟效应对比 5.2 抗致痫性效应和神经保护作用 5.3 致痫性作用 5.4 其它药效学作用 5.5 药品代谢动力学和药效学作用 对体内和体外标本痫样放电影响 作用机制 7.1 兴奋或抑制作用 7.2 对离子通道作用 7.2.1 对钠离子通道作用 7.2.2 对钾离子通道作用 7.2.3 对钙离子通道作用 7.3生物化学作用 7.3.1 对γ-氨基丁酸（GABA）系统作用。 7.3.2 对γ-羟丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸作用 7.3.3 对5-羟色胺和多巴胺作用 7.3.4 其它生物学效应 早期效应和延迟效应可能机制 结论 摘要 自从35年前丙戊酸作为一个抗癫痫药品首次在法国上市以来，它使用逐步遍布全世界，成为诊疗成人和儿童全方面和部分发作性癫痫最常见抗癫痫药品之一。利用多种体外和体内模型，包含多个癫痫和癫痫发作动物模型进行临床前期试验，证实了丙戊酸作为有效抗癫痫药品临床应用范围十分广泛。 单纯应用某一个药理机制并不能将丙戊酸对神经组织产生多个作用效果完全解释清楚，而且丙戊酸诊疗癫痫时表现广泛抗癫痫活性和对其它脑病疗效，也不是应用简单机制就能够叙述明白。因为造成多种类型癫痫发作分子学和细胞学机制不一样，所以将单个药品分子产生多个神经化学和神经生理学机制共同分析，可能会对丙戊酸为何含有广泛抗癫痫作用做出解释。而且，丙戊酸经过作用于不一样区域靶器官，在多个路径中起到抗癫痫作用，因为这些靶器官和癫痫异常放电发生和播散相关。 现在多个研究证实丙戊酸能够促进GABA传导，所以增强了特定脑区GABA能抑制性神经递质功效，而这些脑区参与了控制癫痫异常放电和异常放电播散。而且，丙戊酸对谷氨酸受体亚型－NMDA受体介导神经元兴奋性影响，也和它抗癫痫疗效亲密相关。经过多个机制改变抑制和兴奋之间平衡显然是丙戊酸优势，这同时也可能是它广谱临床疗效基础。 尽管增强抑制性神经递质GABA活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA活性能够解释为何丙戊酸会对部分性和全方面痉挛性癫痫发作有诊疗作用，但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作比如失神发作中诊疗作用。从这个角度出发，研究报导丙戊酸降低γ-羟丁酸（GHB）释放可能会对此（丙戊酸诊疗失神发作）作出解释，因为以往研究已经证实γ-羟丁酸能够对失神发作调整起到十分关键作用。 即使以往见解认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用关键机制，不过在临床应用对应浓度下，丙戊酸此种效应（阻滞电压依从性钠离子电流）在抗癫痫疗效中确实切作用现在还未清楚。 本文将多个试验观察到结果进行了总结，即使针对丙戊酸多种作用机制研究处于不一样水平，而且很多机制仍然在试验阶段，但大多数丙戊酸临床作用全部能够取得解释。伴随神经分子生物学和神经科学快速发展，未来研究肯定会使我们对丙戊酸作用机制有更多了解。 作为关键和成型一线抗癫痫药品，丙戊酸是应用最广泛抗癫痫药品之一，大家用它来诊疗多种不一样类型癫痫发作[1，2]。丙戊酸是2-n-丙戊酸（也称为n-二丙基乙酸）俗名。作为简单支链脂肪酸，丙戊酸和其它临床应用抗癫痫药品结构显著不一样。 历史背景 丙戊酸在1882年由Burton首次合成，不过直到1962年Pierre Eymard 在G. Carraz试验室中偶然发觉它有抗癫痫作用之前，并未有丙戊酸应用于临床记载，正如Meunier等人所报导那样。[4]在当初，丙戊酸作为一个赋型剂，在检测新化合物抗痉挛活性时，溶解待测化合物活性成份[5]。大家发觉不管应用何种药品和应用药品剂量不管有多大，试验全部得到了阳性结果，这就使大家想到了去检测丙戊酸本身作用，检测结果证实丙戊酸能够有效控制药品诱导癫痫发作。Carraz等人在1964年首次对丙戊酸钠盐临床试验作了报导[6]，随即于1967年，丙戊酸钠在法国首先上市。 2．临床应用总结 丙戊酸作为抗癫痫药品已经应用了近35年，现在它已在全世界100多个国家上市。自从丙戊酸被引入临床以来，作为关键抗癫痫药品，因其含有多个活性，用于诊疗多个不一样类型癫痫发作，疗效逐步得到全世界公认。临床对照试验证实丙戊酸诊疗失神发作疗效和乙琥胺相同，诊疗强直痉挛发作和部分性癫痫发作疗效和卡马西平、苯妥英和苯巴比妥（鲁米那）相同[7-11]。而且在疗效和耐受性方面