药物化学 β-内酰胺类抗生素 第一节 β-内酰胺类抗生素.pptVIP

药物分析教研室 中国药科大学 药物分析教研室 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 第一节 β-内酰胺类抗生素 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 一、 β-内酰胺类抗生素的分类及结构特征 1、 β-内酰胺类抗生素的分类 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 各类型的基本结构通式 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 2、 β-内酰胺类抗生素的结构特征 分子中都含有四元的β-内酰胺环，由于环的分子角张力较大，化学性质不稳定，容易发生开环反应导致失活。 除单环β-内酰胺外，在稠合环上与N原子相邻的C原子连有一个羧基，因此具有酸性，可与碱性物质成盐，如青霉素G钾、普鲁卡因青霉素等。 除碳青霉烯类外，β-内酰胺环的羰基的邻位都有一个酰胺基侧链。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 β-内酰胺环是一个平面结构，但与稠合环不共平面。 β-内酰胺类抗生素分子中含有手性碳原子，具有旋光 活性。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 二、 青霉素类 1、 天然青霉素 天然青霉素又叫微生物合成青霉素，是从青霉菌培养液中提取得到的，共有7种结构相似的物质，包括青霉素G、青霉素F、青霉素X、青霉素K、青霉素F’、双氢青霉素F及顶芽胞菌素N，它们的抑菌效力和毒力各不相同，其中青霉素G抗菌活性最强、收率最高。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 青霉素G 本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色结晶性粉末，味微苦，有引湿性。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （1）不耐碱 青霉素在碱性条件下的分解反应为水解产生青霉素酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （2）不耐酸 青霉素在酸性条件下发生分解反应的同时，进行分子重排，在pH为2时分解为青霉二酸； pH为4时分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸等条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （3）不耐酶 青霉素在β-内酰胺酶的作用下使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。 青霉素G只对格兰阳性菌及少数革兰阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 2、 半合成青霉素 （1）耐酸青霉素 ： 如非奈西林、丙匹西林 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （2）耐酶青霉素：如甲氧西林、萘夫西林等 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （3）耐酸耐酶青霉素：如氯唑西林和氟氯西林 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （4）广谱青霉素：阿莫西林、磺苄西林等 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 三、 头孢菌素类 1、 头孢菌素类抗生素的稳定性 从结构上看，头孢菌素的母核是由四元的β?内酰胺环与六元的氢化噻唑环拼合而成的，它受到的环张力比青霉素母核四环并五环的环张力小；另外，头孢菌素中β?内酰胺环上氮原子的孤对电子与氢化噻唑环中的双键形成共轭，因此头孢菌素比青霉素更稳定。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 头孢菌素C可改造的部位有以下四个： 2、头孢菌素的化学修饰和构效关系 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 （Ⅰ）7-酰氨基的取代基，是抗菌谱的决定性基团，通过修饰可以扩大抗菌谱，并提高抗菌活性和对β?内酰胺酶的稳定性； （Ⅱ）7-α-H原子，以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性； （Ⅲ）氢化噻嗪环中的S原子，将其以碳原子或氧原子替代，可提高抗菌活性和化学稳定性，改变药物代谢； （Ⅳ）3-位取代基影响抗菌活力和药物的吸收、分布和代谢。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 4、 头孢菌素类抗生素的代谢 头孢菌素类的代谢则发生在3位上，先生成活性降低的去乙酰代谢物，在脱水转化成内酯而失去活性 。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 5、 头孢菌素类抗生素的过敏反应 头孢菌素类之间、头孢菌素类和青霉素类之间是否发生交叉过敏反应，取决于侧链是否相同或相似。7位侧链不同，头孢菌素之间一般不易发生交叉过敏反应。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 四、 非典型的β-内酰胺抗生素类 1、 碳青霉烯类 硫霉素是发现最早的碳青霉烯类抗生素，因其化学稳定性差，未能用于临床。用于临床是硫霉素的衍生物亚胺培南。 昆明冶金高等专科学校 化工生物技术教研室 2、单环β-内酰胺类抗生素 人们发现第一个天然的单环β-内酰胺