亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂及抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发.docxVIP

亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂及抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发 本论文由两部分组成 : 第一部分是亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制 剂的研究。癌细胞的代谢异常是新近发现的肿瘤组织有别于正常组织的特征之一。 其中, 以肿瘤细胞对葡萄糖的代谢异常最为突出 , 主要表现为有氧糖酵解通 路的增强和氧化磷酸化途径的减弱 , 即肿瘤细胞即使在氧充足的条件下 , 也主要 通过糖酵解的方式分解葡萄糖 , 而非通过三羧酸循环的氧化磷酸化途径生产 ATP, 这种以有氧糖酵解为主的代谢方式被称之为 Warburg 效应。这种看似低效的代 谢方式能从能量和物质等多个方面满足肿瘤细胞增殖的特殊需求。 此外 ,Warburg 效应还贡献于肿瘤细胞的凋亡抵抗、 恶性微环境的维持、 转 移与耐药等方面，是肿瘤细胞存活与增殖的基础。酮酸脱氢酶激酶(PDK)能通过磷 酸化丙酮酸脱氢酶(PDH)而改变细胞的葡萄糖代谢路径，是细胞糖代谢调节网络 的关键节点。 PDK有四种亚型(PDK1-4),它们在人体内具有特异性的组织分布,其中PDK1 在大多数肿瘤细胞中都异常高表达 , 并且与癌症患者的预后和生存、 放化疗响应、 耐药的产生等密切相关。因此,PDK1已成为靶向肿瘤糖代谢的抗癌策略中极具潜 质的靶点。 在本论文前，主要有三种PDKW制剂类型见诸报道，以不同的结合位点加以 区分。第一类抑制剂作用于丙酮酸结