熊果酸靶向纳米药物载体的合成及性能研究.pdf

摘要 摘要 熊果酸（Ursolic Acid ，UA ）属五环三萜类化合物，自然界广泛存在于夏枯草、 铁冬青等植物中。其主要药物作用：抗炎、保肝、抗肿瘤等。由于UA 存在溶解性 差、缺乏靶向性等缺陷，制约其临床应用。为改善UA 存在的问题并更好发挥药物 作用。本论文设计、制备了两种纳米药物载体材料，分别选用天然高分子羧基化纳 米纤维素（CCNs ）、羧甲基壳聚糖（CMCS ）作为高分子链，并用靶向分子叶酸（FA ） 修饰，制成了递送UA 的纳米药物载体粒子，并详细评价体外释放、细胞毒性、体 内药效等性能。 论文具体开展的工作如下： 1．基于 CCNs 与丙交酯通过开环聚合制备了羧基化纳米纤维素-聚左旋乳酸 （CCNs-g-PLLA ）接枝共聚物作为药物载体，在 CCNs 链上修饰上 FA ，通过自组 装包裹药物分子UA 制成纳米粒子（FA-CCNs-g-PLLA/UA NPs ）。红外谱图和核磁 谱图分析表明了所合成聚合物的链结构。扫描电镜和透射电镜观察载药前后的纳米 粒子分散均一且呈球形，粒径分别为164 nm 和179 nm 。体外药物释放表明可实现 UA 的缓释，120 h 后在pH 7.4 的释放率为 85.7 %，而pH 5.5 的释放率达到91.4 % 。 体外细胞毒性显示FA-CCNs-g-PLLA/UA NPs 与游离UA 相比，表现出更好的抗肿 瘤活性。 2 ．设计、制备表面修饰FA 的羧甲基壳聚糖-熊果酸纳米药物载体，并通过自 组装包裹另一种抗肿瘤药物 10-羟基喜树碱（HCPT ）制成纳米粒子（FPCU/HCPT NPs ）。通过红外谱图和核磁谱图分析表明了聚合物的链结构。透射电镜和扫描电镜 观察纳米粒子粒径分散均一、呈球形，粒径为183 nm 。纳米粒子载药量分别达6.4% （UA ）和14.1% （HCPT ）。 3. 对FPCU/HCPT NPs 进行进一步的体外和体内药效分析。体外药物释放研究 中显示出纳米粒子对pH 响应的特性。细胞毒性试验中，FPCU/HCPT NPs 的药效最 为显著，72 h 后细胞存活率分别为10.0% （4T1 ）和9.1% （MCF-7 ）。细胞摄取实验 验证，同小分子游离HCPT 相比，纳米粒子FPCU/HCPT NPs 可以更好地被细胞摄 取。小鼠实验表明抗肿瘤效果排列顺序为：FPCU/HCPT NPs FPCU NPs UA 和 I 摘要 HCPT 。 关键词：熊果酸，羧基化纳米纤维素，羧甲基壳聚糖，纳米药物载体，自组装 II 目录 目录 主要符号对照表 1 1 绪论 3 1.1 引言 3 1.2 熊果酸类抗肿瘤药物简介 3 1.2.1 发现及发展 3 1.2.2 抗肿瘤作用机理4 1.2.3 天然抗肿瘤药物面临的机遇与挑战 6 1.3 纳米药物载体的概述 8 1.3.1 纳米药物载体的分类 8 1.3.2 纳米药物载体的优势 12 1.3.3 天然抗肿瘤药物联合纳米载体的应用 13 1.4 靶向纳米粒子及其应用 14 1.4.1 靶向纳米粒子的简介 14 1.4.2 靶向纳米粒子的应用及其进展 16 1.5 论文立题依据及目标 17 1.5.1 论文立题依据 17 1.5.2 论文主要工作内容及方法 18 1.5.3 技术路线图 19 2 基于羧基化纳米纤维素的靶向两亲性纳米药物递送