先导物发掘与优化要求.pptVIP

先导物的发掘和优化要求;3-1 先导化合物发现与定向发掘;1、What means Lead compound;要发现先导化合物必须通过药理模型筛选 评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选模型 在众多的化合物中挑选出具有生物活性先导物的过程称为筛选。 筛选包括随机筛选和定向筛选两种 ;随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方法，又叫普筛 定向筛选 是以特异性的生物活性为指标、针对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物 随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现定向筛选就没有根据;建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外（in vitro）和体内（in vivo）两种 体外包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，争相高敏化和专一性发展 体内采用不同的动物进行实验 一种模型应用于筛选多种化合物，一种化合物要进行多种模型筛选;3、化合物库的建立;1．天然产物中活性成分的分离 2．现有药物总结性研究中发现 3. 基于生物转化发现先导化合物 4．广泛筛选 5．研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物 6 药物合成中间体作为先导化合物 ;二、先导化合物发现;Natural sources of Lead Compounds;天然生物活性物质紫杉醇（paclitaxel);Lovastatin;长春花生物碱 长春花中含有60多种生物碱，其中长春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等，主要作用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止。 该类药物在微管蛋白上有两个结合位点。一个是未受损的微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另一结合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。;.;大环内酯类抗生素 组成： 非糖部分 由12~20元环的大环内酯类结构。一般为14、16元环为主。14元环以红霉素及其衍生物为主，16元环主要是天然产物如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等 配糖基部分 一般含有氨基糖和去氧糖，两部分之间以苷键连起来。;.;抗瘤酮A10(antineuplaston ，A10) 是从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质,其分子大小和形状类似于一个DNA碱基???,以特种方式嵌入DNA碱基对之间,拮抗病毒或某些化学致癌物对于DNA双螺旋的攻击,阻止癌基因的激活.;参考文献：;真菌细胞膜抑制剂 真菌细胞壁抑制剂 蛋白质合成抑制剂; 机体组织细胞中含有多个受体、酶及其他大分子，理想的药物应该指对特定组织中特定的受体或酶作用，或只与病原体中某受体作用，表现为药物的特异性。但事实上临床使用的药物很难达到这种境地，往往具有多种生物活性，在修饰结构优化活性时，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作用（相对而言就是副作用） 在临床过程中对副作用进行深入的研究，有可能发掘和利用，成功的例子很多; 以老药作为先导物是一种朴实而可靠的发现新药的途径，主要有两方面的工作： 为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药物吸收，延长作用时间，增加疗效，降低给药剂量，避免某些毒副作用。 在药理工作、临床治疗中发现的新作用（老药新用）。 类型衍化法和定量构效关系是利用现有药物研究和发掘新药的重要途径之一;磺基脲的降血糖作用 20世纪40年代在利用磺胺异丙噻二唑治疗伤寒病时发现该药刺激释放胰岛素，导致急性或持久性血糖降低，后来从磺胺类衍生物开始合成万余化合物，终于找到对于糖尿病有效的格列吡嗪（Glipizide)、格列波脲（Glibomuride)等。;先导物的发掘和优化要求;⑵ 治疗关节炎的含金药物;⑶ 抗风湿性关节炎的D-青霉胺;⑷ 因副作用而出名的Sildenafil; 机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药物视为外来异物，力图排出体外，主要是采用Ⅰ相或Ⅱ相代谢反应，转化为易溶于水的化合物，以利于排泄。 代谢失活与代谢活化 经生物转化产生药理作用更强的代谢产物可以作为先导物，有时可直接作为药物。;⑴. 基于生物转化发现 -以保泰松为起始物;抗抑郁药的代谢活化; 近20年来，美国国家癌症研究所等为发现抗癌药物进行了大规模的广泛筛选，每年对数万个化合物进行体内外抗肿瘤、抗细菌、病毒试验，近年来高通量筛选等方法的利用，节省了大量的费用。 成功的例子是1950年对全世界范围土样的广泛筛选，发现许多结构新颖和独特作用新抗生素。 ;青霉素的发现就是完全偶然的。 第一个苯并二氮罩类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。;β-受体阻断