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原料药生产新趋势：连续化生产 摘要： 随着原料药行业的竞争日益激烈，各大原料药生产企业对于生产的效率、产能等要素的要求不断提高，而目前传统生产模式（批次模式）显然已不能满足生产需求。本文通过对连续化生产概念及过程的阐述，改变传统生产模式，对工艺设备提出新的技术要求，为原料药生产提出更经济更灵活的新方案。同时，质量源于设计，新工艺离不开专业设备及专业技术的支持。本文将介绍我公司的几种连续化生产设备，为推进连续化生产的进程做出努力。 关键词：原料药；连续化生产 随着科学与技术的长足进步，连续化生产的概念在各大制造研讨会及各大原料药生产企业之间逐步被提及并日渐熟知，此项新的生产模式为药品生产提供了一个更高效、更经济、更具柔性的可行性方案。 一、国内目前原料药生产模式及弊端 目前国际流行或者说大多数企业所采用的原料药生产模式依旧是传统生产模式即间歇性批次生产模式（或者说是一系列操作的串联），在生产过程中，每个单元生产结束后都需要进行检测，检验合格后方能可以进入下个单元。一个批次产品从投入到产出所对应的工艺阶段及时间均是高度一致的，各个环节视同最终的产品，一旦某个环节检验出产品不合格，即将同一批次的所有产品均视同不合格被抽调出来，进行复验等工作。 间歇性批次生产模式中每个单元实际生产耗时并不长，而大部分时间主要用于产品周转与检验。为了缩短生产时间提高效率，大多生产企业建厂之初都采取加大每批次的投放量以减少取样次数及中间检验次数达到缩短时间提高效率目的，但同时也带来相应的弊端：一是设备体积、重量等越来越大，变得笨重、不灵活；二是由于投放量的增加，用于周转的料桶随之增加，变得数量众多，堆积在厂房内，占用大量厂房空间，降低厂房的利用率；三是增大设备成本、维护、维修、保洁等费用；四是库存难以预测，更换批次时间长，市场反应慢等。 二、原料药生产新趋势——连续化生产 如上各种弊端，更多的企业管理者开始思考新方向，是否可以有效地将中间环节缩短从而减少中间品的占用时间，或者能否有新的工艺来完成生产，从而对市场信息做出快速响应，甚至订单化生产。因而连续化生产模式概念应运而生。 目前国内海正药业、联邦制药及东富龙已经在连续生产的道路上前进，成为了我国连续制造领域开发的先行者，也充分验证了原料药连续化生产的新趋势。 北京大学连续制造研讨会于2016年3月在北京召开，它是近年来连续制造国际专题研讨会中最高水准之一。Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex等药企负责人对连续制造的最新技术进行了交流；美国FDA、欧盟药监部门和CFDA监管部门的审评专家分享了对于连续制造的关注和思考；了解国内先进药企和药机制造企业在先进制造技术上的研究进展；行业同仁们共同讨论了对于连续制造的见解、问题、甚至是质疑。目前连续制造的研究与实践已经渐渐深入各大药企。 三、连续化生产新要求 连续化生产是指企业将原材料投入到设备中，按照实际工艺需求,按顺序连续不断地加工,最后制成终端产品进行销售。连续化生产是依靠现代化的控制方式以及可靠稳定的工艺过程，来保证终端产品品质的一致性。 连续化生产工艺相对于传统批次生产模式，对设备的硬件与软件均提出一定的技术要求。 自动化 原料药是属于药品，关系到人们的生命安全与健康。为了使药品的质量得到保证，药品的生产过程必须符合GMP规范等一系列严格的质量管理规范。整个药品的生产过程中，需要严格、可追溯、并且可验证的实时监控，同时采用辅助手段，如在线取样等，使得整个生产过程始终处于受控状态，而这些没有自动化是达不到的。同时自动化避免了人为干预，对生产的质量管理和控制均有极大益处。 自动化不仅包括设备的自动化，还包括生产的自动化、数据采集的自动化、生产管理的自动化，这样才能保证连续化生产的高效、稳定、可靠，产品始终如一。 密闭性管道安全输送 将传统的单元操作之间的周转步骤改为密闭管道输送，使连续化生产在密闭环境下进行，具有卫生、安全的优势。 密闭性管道输送使产品不会受到环境污染以及不同产品的交叉污染，同时对环境卫生没有威胁，极大的改善了职业卫生。 密闭性管道输送还可以隔绝粉尘与环境的接触，甚至可以使用惰性气体进行输送，或者增加静电检测及静电消除装置，从而大大降低粉尘爆炸的风险。 同时可以做到系统集成，在一套设备上可完成多道工序。密闭管道输送（应移到“同时”后）使得设备占地面积减小，设备规模也变得紧凑，生产线的安排会更加合理，空间能够得到有效利用。 节能环保 科技进步的同时，能源危机蔓延以及环境污染不断加剧，使节能环保的呼声越来越高。“十二五”规划指出，制药工业作为环境服务业的一个重要方面，毫不例外地被纳入而成为环保攻坚的重点治理目标。这也将会是原料药企业选择新型工艺及设备的又一切入点。 GMP的考量及CIP的应用 药品质