阿帕替的尼临床数据解读.pptVIP

G艾坦 阿帕替尼临床数据解读 艾中国力来 目录 艾1 药物简介 二、研发历程 ◆临床前研究简述 ◆工期临床研究简述 ◆工期临床研究简述 ◆Ⅲ期临床研究简述 三、结束语 药物简介 艾1 ◆通用名称:甲磺酸阿帕替尼片 ◆商品名称:艾坦 ◆分子式:C25H2N3OS ◆分子量:493.58 ◆作用机制:高度选择性竞争细胞内 VEGR-2的ATP结合位点,阻断下游信号 转导,抑制肿瘤组织新血管生成 ◆2007年4月经FDA批准,获得临床研究批 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 件(批件号200700842) 阿帕替尼研发历程 艾1 药理毒理获得期临床批件获得I期临床批件Ⅱ期(胃癌)研究完成 获批上市 研究开始22007.42007.52008.82009.52009.62010.32010.102011.12011.52013.52014.10 完成临床前药理 I期肺研究|Ⅲ期(胃癌)‖Ⅲ期(胃癌) 毒理IND资料 研究启动 研究結结束 I期临床研究启动‖Ⅱ期(胃癌)研究启动 Ⅱ期(肝癌)研究启动 Pre-clinical PhaseR Phase i Phase Ill 阿帕替尼:同癌 阿帕替尼:肺癌(I期完成,Ⅲ期总结中) 阿帕替尼:肝癌(I期完成,Ⅲ期已在开展) 阿帕替尼:乳腺癌(总结中),结直肠癌(总结中) VEGF与肿瘤的关系 艾1 Tumour ←《VEGF In. cell o permeability Fibroblast dothelium ◆vEGF増加血管通透性,导致纤维基质沉积,诱发结缔组织增生 ◆VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力,发挥肿瘤干细胞作用 ◆vEGF具有招募调节性T细胞作用,抑制抗肿瘤免疫反应 Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013: 13(12): 871-88 药物作用机制 艾1 ≤→G、 VEGFR-2 VEGFR-] 对 VEGFR-2 Akt/PKB)+(p VEGFR-1 35倍 血管通透性血营内皮细胞存活 MAPK 王移 血管新生 增殖 Ferrara N, Kerbel RS, Nature. 2005 Dec 15: 438(7070): 967-74, Review. 药物作用机制 艾1 血管张力 血管通透性 管生成 细胞外 PGs VECFR 细胞内 MAPK通路 N一FAK PKC PKC PGs NFAT 迁移ATK通路 生存 eNOS←AKt cPAN COX2表达 迁移 ERK1/2)4..NK 生存 基因表达 血管生成 DNA合成 阿帕替尼对 VEGFR-2的高度选择性@又 ICso (nM) 100000-■ PDGFR-p 作用靶点 阿帕替尼 VEGFR-1 VEGFR-2 2 PDGFRβ FLT-3 FGFR-1 10000 Sunitinib Sorafenib SU14813 Axitinb Pazopanib PDGFR阝 Hu-Lowe DD, Zou HY, GrazzinI ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15: 14(22): 7272-83 阿帕替尼对 VEGFR2高表达细胞株作用强@艾 阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用 细胞株 表型 Cs0±SD(uM) A549 EGFR1高表达 25±7.1 SK-OV-3 ErbB2高表达 44±28 HT-29 Kt、 PDGFR中表达 14±28 MDA-MB-468 EGFR1高表达 16±1.4 Swiss 3T3 PDGFR高表达 67±4.2 FIt1/NIH VEGFR1高表达(转染) 16.8±3.2 KDR/N1H3T3 VEGFR2高表达转染) 4.5±1.7 HUVEC VEGFR2高表达转染) 2.7±1.0 Data on file 阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效咀 药效模型 抑瘤率 人胃癌SCG7901 50-200mg/kg 393-80.7% 人结肠癌Ls174t 50-200mg/kg 20.3-83.7% 人结肠癌HCT-116 50-200mg/kg 41-81.2% 人结肠癌HT29 50-200mg/kg 37.2-74.5% 人非小细胞肺癌A549 50-200mg/kg 29.2-72.8% 人非小细胞肺癌NC|H460100、200mgkg 43.1-78.8% 小鼠肝癌H22 50-200mgKg 43.3-84.7% 小鼠S180肉瘤 50-200mgkg 603-699% 阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、 NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。 Data on file