抗风湿药物性肝损害的诊疗教学PPT课件.ppt

病因及发病机理 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化） 第二相反应（结合） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 病因及发病机理 药物直接肝毒性 　药物在肝脏产生毒性代谢物 肝损害 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 宿主特异质肝毒性 　药物在肝内生物转化 肝毒性药物 超敏反应 代谢特异质性 病因及发病机理 药物直接肝毒性特点 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 产生直接肝毒性的化学品 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛），等 病因及发病机理 药物直接肝毒性 释出酶类 药物 大分子蛋白共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结构和功能 Ca++自稳抗制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害 特异体质性肝毒素 氯烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物↑ 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞↑→（过敏抗制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞 药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良/恶性肿瘤 药物性肝病的诊断—困难 药物性肝损发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 多数肝病医师重视病毒性肝炎诊断 医师对病因未定肝炎习惯上考虑病毒性肝炎如非甲~非戊肝炎忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 药物性肝损害常被误诊或漏诊 国外：法国一项社区前瞻性调查，随访3年的研究结果显示药物肝脏不良反应的发生率比该国药物警戒监测系统接到的报告高16倍1 国内： 国内关于药物性肝损伤的文献报告日益增加，获得关注2 但实际发生的药物性肝损害远较报道数为多 1.Catherine Sgro,et al.HEPATOLOGY.2002;36:451-455 2.吴晓宁,等.药物评价.2007;4(6):412 药物性肝损伤的诊断与预防 诊断 根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后的效应作出综合判断 预防措施 重视预防：严密监视各种毒副反应，定期检测血象、肝功能；对过敏体质，有肝肾疾病、新生儿、孕妇等应更慎重疗 及时停用：一旦怀疑或诊断药物性肝损，应立即停药，解毒护肝 药物性肝损害的治疗 药物性肝损害的治疗 (一) 停用致病药物　 一旦明确诊断,立即停用有关药物。 绝大多数病人停药后可以很快恢复,但也有一些药物,如苯妥英钠停药后几周内病情仍可继续加重并需要数月的时间才能康复。 如果某些患者的药物是不能停用的,甚至不能改用其他药物,这时往往需要权衡基础疾病和药物性肝病对患者的影响,通过减少药物剂量或改变药物的用法等达到目的。 药物性肝损害的治疗 (二) 早期清除和排泄体内药物　 服药6小时内可通过洗胃、导泻、吸附等清除胃肠残留的药物。 也可采用血液透析、血液超滤、渗透性利尿等促进药物的排泄。 药物性肝损害的治疗 (三) 一般治疗　 卧床休息,给予高蛋白(无肝性脑病先兆时) 、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食,补充维生素、氨基酸、白蛋白、血浆或全血,有出血倾向时可用维生素K1 。 药物性肝损害的治疗 (四) 护肝治疗　 当血清转氨酶、胆红素或血浆白蛋白异常时,可酌情给予护肝药物,如： 1,多烯磷脂酰胆碱(易善复) 2,甘草酸二胺(甘利欣) 3,还原型谷胱甘肽 4,葡醛内酯(肝泰乐) 5，其他药物等。 药物性肝损害的治疗 (六) 皮质激素治疗　 多认为仅用于少数有特殊适应症的病例,并且只考虑短程适量使用肾上腺皮质激素。 激素适合用的药物性肝病主要有肝内胆汁淤积、暴发性肝炎、肉芽肿肝炎和肝紫癜病等。 激素的作用机理主要有: 非特异性抗炎作用,能促进汇管区和胆小管炎症水肿消退,增加胆汁排 泄。 (2) 改善与胆汁生成有关的肝细胞内亚微结构的功能,增加胆汁流的生成 (3) 抗过敏和免疫抑制反应,减轻药物及其代谢产物对肝脏的免疫损害。 药物性肝损害的治疗 (七) 人工肝支持治疗　 通常分为两大类: 一类是旨在将药物吸附的透析灌注; 另一类是人工肝支持系统（生物人工肝支持系统