药物化学 第十三章新药设计与开发 课件.pptVIP

受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。 局部麻醉药分子与受体相互作用模型… 四、药物与受体相互作用的立体效应 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。 除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。 本节重点 1.了解非特异性结构药物和特异性结构药物的区别。 2. 掌握靶点的种类和特点 3. 熟悉药物作用的体内过程（动力学时相、药效学时相） 4. 了解药物—受体相互作用的化学本质和立体效应 5. 掌握本节的术语：特异性结构药物、动力学时相、药效学时相 * LOGO 第十三章 新药设计与开发 Drug Design and Discovery 发现新药的途径… 药物分类： 根据分子水平上的作用方式，分成 非特异性结构药物 –（Structurally Nonspecific Drug） 特异性结构药物 –（Structurally Specific Drug） 第一节 药物作用的生物学基础 Biological Basis for Drug Action 非特异性结构药物 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 影响作用: 脂水（气）分配系数 特异性结构药物 依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关 药物和受体 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力 该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物 药物或拟似天然的底物 产生效应 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应 区别的本质 非特异性结构药物不与受体结合 特异性结构药物与受体结合 药物的基本结构 同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 药效结构（Pharmacophore） 一、药物作用的生物靶点 与药物结合的受体生物大分子 现通称为药物作用的生物靶点 靶点的种类 受体 酶 离子通道 核酸 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内 已发现的药物靶点 总数近450个 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点 受体靶点占绝大多数 1.以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度