七年制医学课件 生化 DNA的损伤和修复.pptVIP

癌基因与抑癌基因 癌基因的概念及分类 能引起细胞产生恶性转化的核酸片断，称为癌基因（oncogene，onc）。它最先是从逆转录病毒中发现的。实际上，除逆转录病毒外，在细胞内也存在着癌基因（原癌基因）。所以，癌基因根据其来源可分为两类： 1．病毒癌基因： 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）是指来源于病毒(大多数为逆转录病毒)的癌基因。目前已经发现的病毒癌基因有数十种之多。病毒癌基因通常用三个英文字母缩写来表示（发现它的病毒种、株名的字头）。病毒癌基因的表达产物（即它们所编码的蛋白质）具有不同的作用。如来源于Leukemia Ⅴ的癌基因abl、fes、fgr和来源于Sarcoma Ⅴ的癌基因fps、src等的表达产物具有酪氨酸激酶样的作用；来源于myelotosis Ⅴ的癌基因myc和来源于Sarcoma Ⅴ的ski癌基因具有结合DNA的特性，可能参与对复制、转录的调控；而来源于Sarcoma Ⅴ的sis则为生长因子的类似物等。 2．细胞癌基因： 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）是指癌基因序列来源于动物正常的细胞，即在动物正常的细胞中也存在着与病毒癌基因相似的核苷酸序列，它们不仅对细胞无害，而且对正常细胞的生长、分化及其调控均有重要作用，所以，这些基因被称作原癌基因（proto-oncogene）。但一旦它们发生突变或呈异常表达，则可能与某些肿瘤的发生有关。 目前认为，逆转录病毒的癌基因来源于细胞的原癌基因，后者通过某种方式被转导入病毒的基因组内即成为病毒癌基因。 细胞癌基因按其产物的功能不同，可分为几个家族： 1）src家族：包括arc、abl、yes、fes、fgr、ros、trk等癌基因。src家族成员的表达产物具有蛋白激酶活性，可催化靶蛋白上的酪氨酸残基磷酸化（通常称之为酪氨酸蛋白激酶活性）。后者的生理意义不清楚。 2）ras家族：包括Ha-ras、Ki-ras、N-ras等癌基因。ras家族表达的蛋白质是信号传递蛋白，是cAMP/cGMP信号系统中的重要调节物质，在磷脂酰肌醇系统中也有调节作用。在细胞生长和分化中，ras基因产物可能有将外界信号传入细胞，启动细胞周期的作用。 3) myc家族：包括myc、N-myc、L-myc、fos、ski、myb等癌基因。myc家族成员的表达产物均位于细胞核内，可与DNA的特定位点结合。其作用可能是影响DNA的复制和转录过程。 4) sis家族：仅有sis癌基因。sis癌基因的表达产物是一种与血小板生长因子（PDGF）类似的蛋白质（两者的同源性达到87%），可与PDGF受体结合，对细胞生长、分裂、分化起重要调控作用。 5) erb家族：包括erb-A、erb-B、fms、mas等癌基因。它们的表达产物属于细胞骨架蛋白类的蛋白质。其作用可能与细胞生长信号从胞浆传向核内有关。 原癌基因的激活 原癌基因在正常细胞中怎样导致细胞的恶性转化呢？在此过程中，有一个原癌基因的激活问题。虽然其详细机制仍不清楚，但目前发现有以下几种方式： 1．点突变：在许多癌症中的研究发现，原癌基因的点突变较为普遍。目前认为，点突变是原癌基因激活的一种早期现象，可能和继发的一些基因激活机制有关，并作为致癌的一个先决条件。 ? 2．异常表达：原癌基因的高表达现象在较多的癌症中均有发现。如在小细胞肺癌中，c-myc基因的表达比正常细胞高4～7倍，视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤的c-myc基因的表达水平甚至超过100倍。此外，原癌基因的高表达往往与抑癌基因的失活有关（见后）。某些原癌基因的高表达是由于插入了一些调节序列。 3．原癌基因所在的染色体发生了重排、移位。如在Burkitt淋巴瘤中，原位于第8号染色体上的c-myc基因可移位至第14号染色体或第2号、第22号染色体上；在慢性粒细胞性白血病中，c-abl基因，可从第9号染色体转移至第22号染色体上。 抑癌基因 抑癌基因（tumor suppressor genes）或称为肿瘤抑制基因，它的正常存在可抑制机体肿瘤的发生。前已述及，原癌基因的突变可导致肿瘤的发生，而抑癌基因的突变导致其编码的蛋白产物抑制细胞生长的功能而产生肿瘤。说明，抑癌基因及其表达产物对正常细胞是必需的，若失去该基因的正常产物，则可引起肿瘤。 目前研究较多的抑癌基因主要有：RB基因和p53基因。 1．RB基因： 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是一种多发于儿童、有遗传倾向和呈散发性的恶性肿瘤。目前研究表明，视网膜母细胞瘤的发生，与RB基因的突变有关。RB基因位于第13号染色体上，约为200Kb，含有27个外显子，编码一个含928个氨基酸残基的RB蛋白（分子量为105kD）。一般来说，只要两个RB等位基