天然产物新药开发-第十章 新药非临床试验研究（药效学部分）.pptVIP

* Caco2细胞模型是美国堪萨斯大学在二十世纪八十年代后期建立的，是目前最好的肠道转运模型和上皮转运模型。Caco2来源于直肠癌，结构类似于人小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，正常小肠上皮细胞难以培养，而caco2易于培养，且自发融合成连续的单层。培育3周后，形成致密的单细胞层，类似于小肠上皮细胞，适合转运实验。 同源性好，省时省力且较为经济，用药量少，但体外试验存在没有内环境的问题，如某些酶系的缺失，较高的细胞通透性等。 * 血浆蛋白结合率系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型。而只有游离型药物才具有药物活性。当两种药物联合应用时蛋白结合能力较强的药物分子占领结合部位，使其他药物不能得到充分的结合，以致后者的游离部分增多，药效增强。这种相互作用对一些蛋白结合率较高的药物具有意义，因此要注意那些药效较强烈或毒性较大的药物，以防止药物自结合部位置换下来，使药效增强，常具有一定的危险性。 * 第一相为了引入官能团，大多脂溶性成分经过氧化还原水解形成水溶性极性基团。 第二相反应为结合反应，药物的极性基团或由于第一相反应生成的极性基团与机体成分结合，以结合物的形式排泄。第一项反应产物也有可能直接排泄出去。 * 日本人的P450酶系有20%为CYP2C19，白种人只有3%。 奥美拉唑是常见的P450抑制剂，主要用于治疗浅表性胃炎、胃溃疡等。 是CYP2C19的抑制剂，因此奥美拉唑在代谢缓慢，其AUC是白种人的7倍。因次日本人应该服用量低。 * 肝微粒体含有与过氧化氢有关的酶系，与药物代谢相关的酶系，可使脂溶性药物代谢成水溶性药物，经肾脏排泄。肝微粒体受到损害是，药物代谢发生障碍，药物作用时间延长。 微粒体制备后加入药物和PBS共同孵育，再加入NADPH体系，继续孵育30min。离心取上清，HPLC检测药物浓度。测定代谢率。 * 一级速率消除，药物消除速度与药物浓度有关，大多数药物都是一级消除。 * 如A549，H460.. * 人乳腺癌、肺癌、结肠癌都已经成熟 5-F 紫杉醇 环磷酰胺 顺铂 * 药代动力学研究—药代动力学的重要参数 稳态血药浓度 steady state concentration Css 一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4-5个半衰期后，给药量与消除量达 到动态平衡，体内药物的总 量不在增加而达到稳定状态 ，也称为坪值。 药代动力学研究—药代动力学的重要参数 消除率 Clearance CL 单位时间内机体清除药物的速率 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反应肝肾功能 CL=D/AUC 表观分布容积 Volume of distribution 设想药物均匀分布于各种组织和体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 Vd=D/C，仅是数学概念，不代表具体生理空间 药代动力学研究—药代动力学的重要参数 生物利用度（Bioavailability ）是指药物吸收进入大循环的速度与程度，分为绝对生物利用度与相对生物利用度。 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准，通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度是以剂型之间或 同种剂型不同制剂之间的比较研究，一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。 生物等效性（Bioequivanlency ）按照生物利用度的实验方法，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验 药代动力学研究—生物利用度 最大无毒性浓度 最小有效浓度 药时曲线下面积相同，但是生物利用度不同 药代动力学研究在新药评价中的作用 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律 获得新药的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点 药代动力学研究在新药评价中的作用 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有用信息 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构和动力学关系的信息 实例 抗肿瘤药物的研究 抗肿瘤新药的研发现状和特点 恶性肿瘤疾病的发病率不断上升，是城市居民前十位死因之首 2007年我国恶性肿瘤发病率130.3-305.4/10万人，女性为39.5-248.7/10万人 男性前十位：肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤 女性前十位：乳腺癌、肺癌、结