天然产物新药开发-第一章 新药的发现.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * 霉菌 洛伐他汀，1987年 销售额超过12亿美元 第三节：新药发现的途径 如：他汀类药物(降胆固醇药) (HMG-CoA还原酶抑制剂) 普伐他汀 (pravastatin) 研发周期短，投资少，显效快，成功率高。 第三节：新药发现的途径 前药设计 某些先导化合物：体外试验高活性，体内活性弱 原药 暂时转运基团 + 药物 暂时转运基团 前药 合成 前药性质： 1、连接链是共价链； 2、无活性或活性低于原药； 3、暂时转运基团无毒性； 4、快速产生原药 第三节：新药发现的途径 第三节：新药发现的途径 酶的特异性抑制剂的研究成为设计和发现新药的重要途径 三、酶和受体技术为新药研究提供了可靠的方法。 药效团模型和化合物搜寻 当药物作用的受体结构未知时，另一种设计新药的方法是通过对药效团分析和数据库搜寻进行的。 Bing-Hui Li, Xiao-Feng Ma, Yan Wang and Wei-Xi Tian* J. Biochem. 138, 679-685 (2005) 第三节：新药发现的途径 第三节：新药发现的途径 分为体内筛选和体外筛选两大类。 体外筛选可用离体器官、细胞、纯化酶、受体或离子通道进行靶向筛选。 速度快，直接与靶点作用，作用机制明确，避免体内代谢效应，用药量小。 四、筛选是发现新药行之有效的方法。 体内筛选 使用特定的动物模型进行。针对性强，药效明确，评定标准统一； 但筛选速度慢，用药量大，耗资多，所获信息少，不能有效利用化合物资源。 第三节：新药发现的途径 四、筛选是发现新药行之有效的方法。 1、筛选模型 发现药理活性：依据人体发病机制，设计并建立模拟人的生理病理过程的有效的灵敏的动物模型和方法。 第三节：新药发现的途径 2、动物 人与动物之间对药物反应存在着明显的种属差异，人们不可能由动物实验全面准确预测人体对药物的反应性。 第三节：新药发现的途径 3、剂量 ED50或EC50越小，则作用越强； LD50值越小，毒性越大。 “安全系数”：即LD50/ED50。 第三节：新药发现的途径 动物和人对药物敏感性不同，剂量有较大差别。 剂量换算的方法： 体重法；体表面积法；药代动力学法。 原则上，从动物剂量外推至人体时，首次用药剂量应小于狗或猴的最大耐受量，一般约取狗或猴的最大耐受量的1/5－1/10，甚至是1/20－1/50。 第三节：新药发现的途径 对于动物试验也须有科学合理的实验设计，尽量做到以最少的动物获取最多的信息，避免动物不必要的死伤。 第三节：新药发现的途径 第三节：新药发现的途径 高通量筛选(high throughput screening，HTS)： 是应用分子细胞水平的药物活性评价方法(模型)，通过自动化手段，以高灵敏度的检测系统对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。 第三节：新药发现的途径 HTS的组成： 高容量的样品库、化合物库系统 自动化的操作系统 高灵敏度的检测系统 数据库管理系统 药物筛选系统 HTS的特点： 反应用量小；自动化；灵敏快速检测；高度特异性。 组合化学与高通量筛选 组合化学(Combinatorial Chemistry) 第三节：新药发现的途径 筛选的统计学处理： 在实验结束后对所得到的数据进行统计学处理，使对新药的评价有客观的可信的结论。 要求在开始设计实验时，必须符合随机、对照、重复三大原则。 第三节：新药发现的途径 五、新型剂型的研究是开发新药的捷径 第三节：新药发现的途径 开发一个药物新剂型只需要花100－300万美元， 推出一个控释制剂经时3－5年。 (一)原料药的制备：成本低廉；制备路线简便；对环境友好；中间体控制质量；成品的精制… (二) 结构的确证：元素分析；红外光谱；紫外-可见光谱；核磁共振谱；质谱；X-射线单晶衍射… (三) 质量研究：性状；鉴别；含量测定… (四) 稳定性试验：影响因素试验(高温、高湿、强光照射)；加速试验(6个月)；长期试验(12、24、36个月) … 新药研究中的化学问题 药物的本质是化学实体， 药物的创制涉及大量的化学问题。 第三节：新药发现的途径 * * * * * * * * * * * * * * 天然产物新药开发(Drug Development of Natural Compounds) 第一章 新药的发现 课程介绍 “永远的朝阳产业”： 世界医药行业的年均增长达7％ 社会需求、经济发展、健康观念的转变…… 第一节：新药的概念 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或功能主治、用法和用量的物质。包括有中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和