依鲁替尼的合成.ppt

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为BTK抑制剂的首创新药,?该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合,?不可逆性地抑制BTK,?从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。之前用于治疗套细胞淋巴瘤的药物有硼替佐米和来那度胺,?而依鲁替尼是获准用于治疗MCL的第三个药品。 Suzuki-Miyaura交叉偶联的反应机理 Suzuki反应有条件温和，低毒，后处理简单，选择性好，能 允许多种活性基团的存在，但催化剂Pd容易被氧气氧化，因此反应应在无氧条件下进行。另外反应中的碱不宜太强，太强的碱会造成同分子的双分子偶合。 Suzuki反应中，卤代物的活性顺序为I＞Br＞Cl Suzuki反应可以和用来合成对（非）称的联芳苯，含杂环的联芳苯 Mitsunobu反应 Mitsunobu反应是指在偶氮二羧酸二酯(DEAD,DIAD)与三烷(芳)基膦存在下，醇与带有活性氢的各种前亲核试剂(pronucleophile，NuH)进行的脱水缩合反应。反应过程中偶氮二羧酸二酯被还原为肼二羧酸二酯，三烷(芳)基膦被氧化为氧化三烃基膦，因此Mitsunobu反应属于氧化还原反应(redox?reaction)范畴。 Mitsunobu反应条件温和，操作简便，与很多官能团相容，可以构建C–O、C–N、C–S、C–X、C–C等键，为常用的有机合成反应之一，已在药物、天然产物和其它生物活性化合物的合成中广泛应用。 Mitsunobu反应是一个脱水缩合过程反应应在无水条件下进行，另外用DEAD,DIAD做试剂时，前亲核试剂NuH必须具有足够强的酸性(pKa13)，若pKa大于13则反应不容易进行，并且反应产物往往需要通过仔细的色谱分离操作才能与未反应的试剂、副产物等杂质完全分离。 * 抗肿瘤新药依鲁替尼(Imbruvica,Ibrutinib)的合成 合成思路： 合成路线： Suzuki偶联反应，是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联，是现代有机合成中关于碳-碳键的生成的最为有效的方法之一 。 氧化加成 还原消除 转移金属化 反应机理： 复分解 反应机理： 目前治疗套细胞淋巴瘤药物有硼替佐米（Velcade，万珂）、来那度胺（Revlimid，瑞复美），这两个药物已在中国上市，其副作用和患者耐受性及疗效不尽人意，而依鲁替尼是获准用于治疗MCL的第三个药品 卤代芳烃与Pd(0)氧化加成，与1moL的碱生成有机钯氢氧化物中间体，取代了键极性较弱的钯卤键，含强极性的Pd-OH的中间体具有强的亲电性；同时另1moL的碱与芳基硼酸生成四价硼酸盐中间体，具有很强的富电性，有利于向Pd金属中心迁移。两方面的协同作用可形成有机钯配合物Ar-Pd-Ar’，还原消除生成芳基偶联的产物 。 受两个吸电子的酯基影响，DEAD 的 N=N 双键亲电性很强，十分容易断裂。 1 DEAD 和三苯基膦是 Mitsunobu反应（光延反应）中的试剂，其中 DEAD 是活性试剂，用作氢的接受体，而三苯基膦则为氧的接受体，反应后生成键能高的 P=O 键。 * * * 目前治疗套细胞淋巴瘤药物有硼替佐米（Velcade，万珂）、来那度胺（Revlimid，瑞复美），这两个药物已在中国上市，其副作用和患者耐受性及疗效不尽人意，而依鲁替尼是获准用于治疗MCL的第三个药品