药物化学理论基础第二章新药研究基本原理和方法.ppt

四、利用组合化学和高通量筛选得到先导物 组合化学是近十几年发展起来的新合成技术与方法。 组合化学的化合物库的构建是将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。 同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、用药量少、快速筛选的特点。 在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微量的筛选。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 五、利用计算机进行靶向筛选得到先导物 以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段，详见本章第五节。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 第三节 先导化合物的优化 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 第三节 先导化合物的优化 在新药研究过程中，发现的先导化合物可能存在某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 对先导化合物的优化有多种方法，大体可分为两大类：传统的药物化学方法和现代的方法。 现代的方法指利用计算机辅助药物设计的手段和利用定量构效关系的方法，这些新方法在药物设计中发挥的作用越来越重要，是发现和优化先导化合物的常用手段。见第四节和第五节。 以下介绍对先导化合物进行优化的传统的药物化学方法。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 一、生物电子等排替换 生物电子等排体（bioisostere）是由化学电子等排体演化而来。 化学电子等排体的概念，最初定义是电子等排体为具有相同电子数和电子分布的原子、基团或分子，例如元素周期表中同一族的原子是电子等排体。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 1925年Grimm提出了氢化物置换规则，即将氢原子加到某一原子上形成的基团具有高一个原子序数的原子的性质。 即元素周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团互为电子等排体， 如-O-、-NH-和 -CH2-互为电子等排体，-F、–OH、– NH2和-CH3互为电子等排体，它们价电子数相同而原子数不同。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 生物电子等排体定义为：生物电子等排体是指那些具有相似的物理和化学性质，并能产生相似的或相反（拮抗）的生物活性的分子或基团。 Burger进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 生物电子等排体可分为经典和非经典的生物电子等排体两类。 经典的生物电子等排体包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体。 非经典的生物电子等排体指具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反的生物活性。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 二、前药设计 前药（prodrugs）的概念最初由Albert提出，用来描述经过生物转化后才显示药理作用的任何化合物。这一广泛定义包括偶然发现的前药、活性代谢物和为改善活性化合物的药代动力学性质而制备的化合物。基于这一观点，Harper提出了药物潜伏化的概念来表达前药设计的意图。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 药物潜伏化（drug latentiation）是通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物（parent drug）而发挥作用。 虽然这个概念广泛，但通过对大量专业文献调研，可将前药分为两大类：载体前药（carrier prodrugs）和生物前体（bioprecursors）或生物前体前药（bioprecursor prodrugs）。 药物化学理论基础第二章新药研究的基本原理与方法 载体前药（carrier prodrugs） 是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。 生物前体（bioprecursors）是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢