第六章类药性质1018.ppt

h 前药 前药策略是增加渗透性的好方法 溶解度和渗透性的分子特征常相互对立 电荷 电离 熔点 溶解度 渗透性 亲脂性 氢键 大小 电荷分布 形状 结构特征对溶解度和渗透性的影响 三、改善代谢稳定性的结构修饰策略 1.针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略 引入F封闭代谢位点 去除易代谢官能团 改变环的大小 降低亲脂性 引入其它基团封闭代谢位点 环化 改变手性 替换不稳定基团 a.引入F封闭代谢位点 氟是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小 5-HT1A CYP3A4 IC50(μmol/L) t1/2(min) 0.025 4.6 0.063 52.3 b.引入其它基团封闭代谢位点 常见Cl、Br、较大脂肪族取代基等 清除率 = 0.22ml/(min·kg) T1/2 = 5.9h 清除率 = 0.030ml/(min·kg) T1/2 = 33h Ki IC50 AUC(p. o.) (nmol/L) (nmol/L) (h-μg/mL) 10 0.04 1.0 0.59 2 1.3 1.2 C.除去易代谢的官能团 d.环化 e. 改变环的大小及手性 f.降低亲脂性 降低亲脂性可导致与具亲脂性结合区域代谢酶结合率的下降，提高代谢稳定性 g.替换不稳定基团 用哌嗪取代易代谢基团哌啶，可提高代谢稳定性及生物利用度 2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略 引入吸电基团和空间位阻 酚羟基变为环脲或硫脲 酚羟基转变为前药 a.引入吸电基团和空间位阻 b.酚羟基变为环脲或硫脲 pKa 对系列化合物活性的影响 化合物 IC50（μM/L） pKa 4-OCH3 75 9.34 H 45 9.10 4-Cl 35 8.56 4-I 25 8.17 2-Cl, 4-OCH3 19 8.81 3-CF3 15 7.98 2-Cl 14 8.18 4-COCH3 11 7.52 4-CN 7 7.36 4-NO2 7 6.97 2-OCH3, 4-NO2 6 7.27 2-Cl, 4-NO2 6 6.17 2-NO2, 4-CF3 5 6.10 2-Br, 4-NO2 4 5.70 计算机软件预测pKa方法 4.溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility. Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643. 低溶解度化合物 口服给药,吸收与生物利用度差 人为造成生物测定活性值低 测定结果错误（生物学和性质试验） 药物开发困难，开发时间延长(制剂) 无法制成静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。 影响溶解度的基本结构特征 亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用 分子大小、分子量、分子形状 Pka:取决于官能团的电离能力 晶格能：由晶体堆积和熔点决定 Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25) S:溶解度 a. 溶解度效应 L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 无口服生物利用度 茚地那韦 IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60% 溶解度对口服生物利用度的影响 b. 标准和分类 最大吸收量（MAD，mg） 7 7 70 70 700 700 人体剂量（mg/kg) 0.1 0.1 1 1 10 10 渗透率（Ka，min-1